[发明专利]微粉碎化有机化合物粒子的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法。 

本申请基于2007年4月6日在日本申请的专利申请2007-100902和2007年8月10日申请的专利申请2007-210370而主张优先权，该申请所记载的内容引用于本说明书中。另外，本申请中引用的专利、专利申请及文献所记载的内容，引用于本说明书中。 

背景技术

通常，将难水溶性的有机化合物作为活性组分的制剂的开发是困难的。例如，难水溶性或不溶性有机化合物的口服制剂的大多数，由于从消化管等的吸收性差、且分散大，因此，难以得到稳定的药效。在生物体内被适当地吸收的话能够期待非常出色的药效的新药的候补有机化合物的大多数，由于这样生物体利用效率低，而产生开发被中止、或开发时间长期化等问题。另一方面，在作为药物已被认可的药用化合物中，难水溶性的有机化合物也大量存在。例如，美国药典所列举的药物的1/3以上，对于水是难溶性或不溶性的。通过改善这种难水溶性有机化合物的生物体利用效率，也可以期待将现有的制剂改善为药效更出色的制剂。因此，强烈要求开发改善这种难水溶性有机化合物的生物体利用效率的方法。 

在此之前，在将难水溶性的有机化合物作为药效成分的制剂中，经常采用使用有机溶剂或含有表面活性剂的水溶液，将有机化合物溶解而进行调剂的方法。但是，在现有的大多数的难水溶性有机化合物的注射用制剂的使用说明书中，所含有的有机溶剂有可能引起医疗上的不良的现象，期待不含有这些的制剂。 

另一方面，随着近年的纳米技术的发展，在纳米粒子个体或其集合体的应用研究上引起了很大的期待，粒子的微粉碎化技术的开发在很多产业领域中盛行。在医药领域中，作为改善难水溶性有机化合物的生物体利用效率的方法，将该有机化合物微粉碎化成纳米粒子的方法被关注。通过将粒子微粉碎化，粒子的比表面积急剧增大，从而发现无法预想的出色特性的情况较多。随着微粉碎化技术的发展可以认为，具有目前没 有的理想特性的医疗用制剂的开发成为可能。 

由于通过将难水溶性的医疗用有机化合物进行微粉碎化，能够期待改善该有机化合物的生物体利用效率或制剂适应性，因此被微粉碎化的难水溶性的有机化合物被认知。 

例如，已知的有含有粒子径分布的中心为0.005μm~5μm、粒子径分布的90%径为10μm以下的甾族化合物或甾族化合物衍生物的制剂（例如，参照专利文献1）。但是，本文献所述的分散粒子，粒度分布的幅度大，由于混杂的数百分比的粗大颗粒的影响，而悬浮液的稳定性降低。另外，为了有效地进行滴眼剂、注射剂的制造，进行利用0.2μm的膜滤器的灭菌处理，但是，由于这些粗大颗粒的影响而透过性显著降低，因此存在利用0.2μm的膜滤器的灭菌处理困难这样的问题。 

另外，作为将这种难水溶性的医疗用有机化合物微粉碎化的方法，公开了若干种方法。例如，已公开的有（1）在溶解性低的有机化合物中添加非架桥表面变性剂，并利用机械装置使有机化合物的粒子大小变小的方法（例如，参照专利文献2）。通过该方法能够制造，为了维持平均粒子大小为约400nm以下的状态而吸附有足够量的表面变性剂的、有机化合物的微粉碎化粒子。但是，必须需要表面变性剂，另外在实施例中仅记载了利用珠磨机（beads-mill）的微细化方法，存在此时由于微珠磨耗的影响而容易引起污染这样的问题。 

另外，作为利用超临界法的方法，例如，已公开的有（2）制造（亚）微米级大小的生物学活性化合物的微粉状调制物的方法，该方法包含（i）将生物学活性化合物在高压下溶解于含有表面改性剂的压缩气体、液体或超临界流体，或者根据情况溶解于含有表面改性剂的压缩二甲醚的工序，（iia）使工序（i）的压缩溶液急速膨胀，并据此使溶解的化合物沉淀的工序，或者，（iib）根据情况将工序（i）的压缩溶液在减压状态下、大气压下或高压下，吹入含有表面改性剂的溶解抑制相（dissolution inhibition phase）中的工序，以及（iii）根据情况利用惯用的粉末加工方法将工序（iib）的溶解抑制相转换成微粉状调制物的工序（例如，参照专利文献3）。通过该方法，能够制造平均粒子直径为5~5000nm、或更理想的200~1000nm的亚微米级的微粉碎化粒子。