[发明专利]四氢喹啉衍生物及其用于治疗癌症的应用

说明书

发明背景

本发明的目的是发现具有有价值的性质，特别是可用于制备药物的那 些性质的新化合物。

本发明涉及式I的化合物以及其用于治疗和预防其中有丝分裂动力蛋 白，特别是有丝分裂动力蛋白Eg5的抑制、调节和/或调控起一定作用的疾 病的应用，此外，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物。

详细地讲，本发明涉及优选地抑制、调节和/或调控一种或多种有丝分 裂动力蛋白的式I的化合物、包含这些化合物的组合物以及其用于治疗诸 如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和扩散、动脉硬化、眼部疾病、脉络 膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭 窄、伤口愈合或移植排斥之类的疾病和并发症的应用。本发明的化合物特 别是适于治疗或预防癌症疾病。

在有丝分裂期间，各种驱动蛋白调节纺锤体装置的形成和动力学，该 装置负责染色体的正确和协调的排列以及分离。已经观察到有丝分裂动力 蛋白-Eg5的特定抑制导致了纺锤丝的断裂。其结果是染色体在子细胞上不 再正确分配。这导致了有丝分裂停止并且因此可造成细胞死亡。例如已经 描述了在得自乳房、肺和结肠肿瘤的组织中，动力蛋白Eg5上调。由于Eg5 呈现出有丝分裂特异性的功能，因此受Eg5抑制影响的主要是正在迅速分 裂的细胞和未完全分化的细胞。此外，Eg5仅调节有丝分裂微管(纺锤体装 置)的移动，并不调节细胞骨架的移动。这对于本发明化合物的副反应特征 是极其重要的，本发明化合物不会发生例如在紫杉醇(Taxol)的情况中观察 到的神经病变或仅在微弱的程度上发生该类神经病变。因此，本发明化合 物对Eg5的抑制是一种用于治疗恶性肿瘤的相关治疗概念。

一般而言，所有的实体瘤和非实体瘤都可以用式I的化合物来进行治 疗，例如，单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖器癌、淋巴系统癌、胃癌、 喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括前列腺癌、胰 腺癌和乳癌。

已经令人吃惊地发现，本发明的化合物特异性地抑制有丝分裂动力蛋 白，特别是Eg5。本发明的化合物优选地表现出有利的生物学活性，例如 可以在本文所述的试验中容易地检测该类活性。在该试验中，本发明的化 合物优选表现出和引起抑制作用，其通常通过位于适宜范围内的IC₅₀值而 得到证明，其IC₅₀值优选位于微摩尔范围内并且更优选位于毫微摩尔范围 内。

如本文所讨论的那样，本发明化合物的作用与许多疾病相关。因此， 本发明化合物可用于预防和/或治疗可以通过抑制一种或多种有丝分裂动 力蛋白，特别是Eg5来对其产生影响的疾病。

因此，本发明涉及在所述疾病的治疗和/或预防中作为药物和/或药物活 性成分的本发明化合物以及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防所述 疾病的药物的应用，并且本发明还涉及一种治疗所述疾病的方法，其包括 给需要该类给药的患者施用一种或多种本发明的化合物。

可以在异种移植物肿瘤模型中证实本发明的化合物具有有利作用。

所述主体或患者可属于任何哺乳动物种属，例如灵长目动物，特别是 人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、狗、猫等。动 物模型对实验研究是很有用的，它们为人类疾病的治疗提供了一种模型。

可以用体外试验来测定某些细胞对本发明化合物处理的敏感性。通常， 将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物混合一段时间，该段时间足以确 保所述活性成分诱导细胞死亡或抑制其迁移，通常为大约1小时至1周。 对于体外实验而言，可以使用得自活组织检查样品的培养细胞。然后，对 处理后仍然有活力的细胞进行计数。其剂量根据所用具体化合物、具体疾 病和患者状态等而进行变化。治疗剂量通常足以大大降低靶组织中不希望 的细胞群体，同时维持患者的活力。该治疗通常持续至细胞负荷发生极大 降低，例如使细胞负荷降低至少约50％，并且可持续至在体内基本检测不 到不希望的细胞。

发明概述

式I的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和 立体异构体，包括其所有比例的混合物

其中

E表示

X表示O、NR或S，