[发明专利]大环多晶型物，包含这类多晶型物的组合物及其使用和制备方法

说明书

1.相关申请

本申请要求2007年7月31日提交的美国专利申请号11/831,886和 2007年1月22日提交的美国临时专利申请号60/881,950的权益，将这些 文献各自披露的完整内容引入本文作为参考。

2.发明领域

本发明包括展示出广谱抗生素活性的化合物的新的形式，尤其是这类 化合物的晶体的多晶型和非晶型，包含这类化合物的这类晶体多晶型和非 晶型的组合物，其制备方法和用途。本发明的化合物和组合物用于制药工 业，例如用于治疗或预防与使用抗生素、化疗或抗病毒疗法相关的疾病或 障碍，包括，但不限于结肠炎，例如假膜性结肠炎；抗生素相关性腹泻； 和因难辨梭菌(Clostridium difficile)(″C.difficile″)、产气荚膜梭菌(″C. perfringens″)、葡萄球菌属(Staphylococcus)种类，例如甲氧西林-抗性 葡萄球菌属或包括万古霉素-抗性肠球菌属的肠球菌属(Enterococcus)造 成的感染。

3.发明背景

抗生素相关性腹泻(″AAD″)疾病因产生毒素的难辨梭菌、包括抗甲氧 西林金黄色葡萄球菌(″MRSA″)的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(″S.aureus″)和产气荚膜梭菌的菌株导致。AAD代表了对医疗保 健系统的巨大经济负担，仅在美国保守地估计每年医院费用超过30-60亿 美元。

AAD为医院和长期医疗机构的显著问题。难辨梭菌为医院环境中AAD 的主要原因，约占AAD病例的20％，并且大部分病例为抗生素相关性结 肠炎(″AAC″)。难辨梭菌相关性腹泻(″CDAD″)的发病率上升归因于频繁 对住院患者开具广谱抗生素处方。

台勾霉素为一族最初分离自桔橙指孢囊菌(Dactylosporangium aurantiacum)发酵肉汤的18元大环内酯类抗生素。台勾霉素为有效性的 革兰氏阳性抗生素，特别地，尤其是台勾霉素B表现出对各种细菌病原体 且特别是对革兰氏阳性细菌难辨梭菌的活性(Antimicrob.Agents Chemother.，1991，1108-1111)。用合适的溶剂纯化台勾霉素，其中台勾 霉素B表现出143-145℃的熔点(例如，参见J.E.Hochlowski等，J. Antibiotics，vol.XL，no.5，第575-588页(1987))。

化合物的多晶型特性在药学和药理学方面可以具有决定性的重要性。 作为定义，多晶型物为作为晶格中的分子排序结果而具有不同物理特性的 相同分子的晶体。由多晶型物表现出的物理特性上的差异影响药物参数， 诸如储存稳定性、可压缩性和密度(在制剂和产品生产中重要的)和溶出速 率(在测定生物利用度方面的重要因素)。稳定性上的差异可以因化学反应 性改变(例如差别氧化，使得剂型在由一种多晶型物组成时比由另一种多晶 型物组成时更为快速地变色)或机械改变(例如片剂在储存时碎裂，因为动 力学有利的多晶型物转化成热力学更稳定的多晶型物)或它们两者(例如一 种多晶型物的片剂对高湿度下的崩解更为敏感)所致。作为溶解度/溶出度 差异的结果，在极端情况下，某些多晶形转变可以导致功效缺乏，或在另 一种极端情况下，可能产生毒性。此外，晶体的物理特性在加工上是重要 的：例如，一种多晶型物更可能形成溶剂合物或可能难以过滤并且洗涤掉 杂质(即颗粒形状和粒度分布在一种多晶型物与另一种多晶型物之间可能 不同)。

药物化合物各自具有最佳的治疗血药浓度和致死浓度。化合物的生物 利用度决定获得理想血中浓度所必需的药物的剂量规格。如果药物作为在 生物利用度方面不同的两种或多种多晶型物结晶，那么最佳剂量取决于制 剂中存在的多晶型物。某些药物在治疗浓度与致死浓度之间表现出狭窄的 范围。因此，因医疗和经济原因而生产和销售热力学稳定性的多晶型物， 基本上无其它动力学有利的或不利的多晶型物形式的药物变得具有重要 性。

因此，对研发在治疗或预防与细菌病原体相关的障碍上有效的安全而 有效的药物多晶型物存在明显需求。本发明人已经鉴定了表现出广谱抗生 素活性的18元大环内酯化合物的新的晶型和非晶型。

4.发明概述