[发明专利]作为肺癌标志物的APEX

说明书

本发明涉及帮助评估肺部癌症或肺癌(＝LC)、特别是帮助评估 非小细胞肺癌(NSCLC)的方法。它公开了AP核酸内切酶(＝APEX) 作为LC、特别是NSCLC的标志物的用途。此外，它特别涉及通过测 量来自个体的液体样品中的APEX从所述样品评估肺癌的方法。例如， APEX的测量可以用于肺癌的早期检测，或用于经历手术的患者的监 护。

尽管在检测和治疗方面有进展，癌症仍然是主要的公共卫生挑 战。在各种类型的癌中。LC是西方世界常见的癌症，是癌症相关死 亡的最常见的原因之一。这很大部分由于疾病的早期检测的诊断缺 口。LC在它的早期主要是无症状的。所有肺癌的大部分在晚期被检 出，此时疾病已经变得不能手术。

大部分LC肿瘤可以分成小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌 (NSCLC)。SCLC占所有肺癌病例的约20-25％。SCLC是LC的侵 袭性的神经内分泌的类型，具有非常差的预后，即使在早期被检出。 SCLC很少能通过切除术来洽愈性地治疗。由于疾病进展的速度， SCLC一般仅用两期来分类：即，有限的和大范围的疾病，而不用更 复杂的TNM分期系统(见下文)。约75-80％的LC病例被分类到 NSCLC的类别中，包括鳞状细胞癌(癌＝CA)、腺CA(包括腺泡CA、 乳头状CA、支气管肺泡肿瘤、实体肿瘤和混合亚型的亚类)，以及 大细胞癌(包括巨细胞瘤、透明细胞CA、腺鳞CA和未分化的CA的 亚类)。

如果在晚期测出，NSCLC也具有非常差的预后。癌症的分期是就 程度、进展、细胞类型和肿瘤级别而言的疾病的分类。它将癌症患者 分组，从而关于预后和治疗选择可以进行普遍化。

当今，TNM系统是根据癌症的解剖学程度最广泛使用的分类系 统。它代表了国际公认的、统一的分期系统。其中有三种基本变量： T(原发肿瘤的程度)、N(区域性淋巴结的状态)和M(远距离转 移的存在或不存在)。由UICC(国际抗癌联合会)公开了TNM指标、 1997版(Sobin，L.H.，和Fleming，I.D.，TNM 80(1997)1803-4)。

原发肿瘤的外科切除术作为早期NSCLC的选择治疗是广泛接受 的。随着NSCLC进展，更具体地，从IIIa期(T3N1M0、T1N2M0、 T2N2M0、T3N2M0)到IIIb期(T4N0M0、T4N1M0、T4N2M0)的转 变，出现了医师的方法方面的显著变化。然而，如果癌症在更早期被 检出(Ia-IIIa；优选的最多到T3N1M0期)，五年存活率在35％和80％ 之间。在Ia期((T1N0M0)；小肿瘤大小，无转移)检出具有明显 最好的预后，五年存活率最高达80％。

如果有的话，手术很少用于NSCLC的IIIb-IV期的处理。IV期相 应于远距离转移，即疾病散布超过肺和局部的淋巴结。在后面的III 和IV期五年存活率分别跌至低于15％和1％之间。

特别重要的是，NSCLC的早期诊断翻译为好得多的预后。在早至 Ia(T1N0M0)、Ib(T2N0M0)、IIa(T1N1M0)、IIb(T3N0M0) 和IIIa(T3N1M0)期诊断的患者，如果适当地治疗，具有诊断后最高 达80％的5年存活率。这必须与一旦已存在远距离转移诊断的患者低 于1％的5年存活率相比较。

在本发明的意义上，LC的早期评估是指如上文定义的Ia和IIIa 之间的肿瘤阶段的评估。

优选的是，LC在Ia和IIIa之间的阶段被评估。

大多数肺癌在它们变得有症状时被检出。当前的检测方法包括胸 部X射线、螺旋式计算机断层摄影术、痰细胞学和支气管镜检 (bronchioscopy)。然而，对于这些方法用于大规模筛查的适用性存 在论争。

许多肺癌的血清肿瘤标志物处于临床使用之中。细胞角蛋白 (cytoceratin)19的可溶性30kDa片段(CYFRA21-1)、癌胚发生抗 原(CEA)、神经元特异的烯醇酶(NSE)和鳞状细胞癌抗原(SCC) 是最常见的重要LC标志物。然而，它们都不能满足筛查工具所需的 敏感性和特异性的指标(Thomas，L.，Labor und Diagnose(2000)TH Books Verlagsgesellschaft，Frankfurt/Main，Germany)。