[发明专利]ErbB3抗体及其用途

说明书

背景技术

多肽生长因子受体的ErbB/HER亚族包括表皮生长因子(EGF)受 体(EGFR、ErbB1/HER1)、neu致癌基因产物(ErbB2/HER2)及最近 确认的ErbB3/HER3和ErbB4/HER4受体蛋白质(参见，例如Hynes等 人(1994)Biochim.Biophys.Acta.Rev.Cancer 1198，165-184)。据推测， 这些受体中的各种都由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域、胞质蛋白 酪氨酸激酶(PTK)结构域和C末端磷酸化结构域组成(参见，例如 Kim等人，(1998)Biochem.J.334，189-195)。

体外实验表明，与其它ErbB/HER家族成员相比，ErbB3蛋白质的 蛋白酪氨酸激酶活性显著降低，且这种降低部分地由于在ErbB3的预计 催化结构域中发生的非保守氨基酸置换(参见，例如Guy等人(1994) Proc.Natl.Acad Sci.USA.91，8132-8136；Sierke等人(1997)Biochem.J. 322，757-763)。但是，ErbB3蛋白质表现出在多种细胞环境中被磷酸化。 例如，在过量表达该蛋白质的人乳腺癌细胞系的亚群中，ErbB3在酪氨 酸残基上被组成型磷酸化(参见，例如Kraus等人(1993)Proc.Natl.Acad. Sci.USA.90，2900-2904；和Kim等人，同上；还参见Schaefer等人(2006) Neoplasia 8(7)：613-22和Schaefer等人Cancer Res(2004) 64(10)：3395-405)。

尽管人们一直在研究ErbB3在癌症中的作用(参见，例如Horst等 人(2005)115，519-527；Xue等人(2006)Cancer Res.66，1418-1426)，但 是在很大程度上ErbB3作为临床干预的靶点仍未受到重视。目前的免疫 治疗主要集中于抑制ErbB2的作用，且特别是ErbB2/ErbB3复合物的异 二聚化(参见，例如Sliwkowski等人(1994)J.Biol.Chem.269(20)： 14661-14665(1994))。因此，本发明的目的在于提供有效抑制ErbB3信 号传导的改进的免疫治疗并可用于治疗和诊断多种癌症。

发明内容

本发明提供了一类与ErbB3受体相结合并抑制各种ErbB3功能的新 型单克隆抗体。例如，此处所描述的抗体能够与ErbB3结合并抑制EGF 样配体介导的受体磷酸化。如此处所描述的，EGF样配体包括EGF、 TGF-α、β细胞素(betacellulin)、肝素结合性表皮生长因子、biregulin 和双调蛋白，其与EGFR结合并诱导EGFR和ErbB3的二聚化。这种 二聚化随之引起ErbB3的磷酸化，并通过该受体激活信号传导。因此， 本发明的单克隆抗体可用于治疗和诊断与ErbB3介导的细胞信号传 导相关的多种癌症。因此，在一个实施方式中，本发明提供了与ErbB3 相结合并抑制EGF样配体介导的ErbB3磷酸化的单克隆抗体(及其 抗原结合部分)。

在另一个实施方式中，抗体进一步具有下述一种或多种特性：(i) 抑制ErbB3配体介导的信号传导，包括通过ErbB3配体(例如神经调节 素、表皮调节素、epigen和BIR)与ErbB3的结合介导的信号传导； (ii)抑制表达ErbB3的细胞的增殖；(iii)降低细胞表面上的ErbB3 水平(例如通过诱导ErbB3的内在化)的能力；(iv)抑制表达ErbB3 的细胞的VEGF分泌；(v)抑制表达ErbB3的细胞的迁移；(vi) 抑制表达ErbB3的细胞的球状体生长；和/或(vii)与位于ErbB3结 构域I(残基20-209)上的表位相结合，例如与包含或跨过ErbB3 氨基酸序列的残基20-202的表位相结合。

通过表面等离子共振分析或细胞结合分析进行测量，本发明的特定 的单克隆抗体及其抗原结合部分的K_D为50nM或更低。