[发明专利]皮肤中活性物质的控制释放

说明书

相关申请交叉参考

本专利申请是2005年7月27日提交的美国专利申请US11/191,181的部分继续申 请，是2005年11月7日提交的美国专利申请10/514,215的部分继续申请，并根据35 U.S.C.§365(c)的规定要求了于2003年5月15日提交的、并指定美国的国际申请 PCT/US03/015600的优先权，该国际申请根据35U.S.C.§119(e)的规定要求了于2002 年5月15日提交的美国临时专利申请为60/378,042的优先权。根据35U.S.C.§119(e) 的规定，本申请还要求了2007年1月31日提交的美国临时专利申请60/887,553的优先 权。所有以上五个申请的公开内容通过引用并入本文。

背景技术

皮肤是发挥许多生理功能的复合膜，例如新陈代谢、合成、温度调节和排泄。它的上 层，即角质层，被认为是外源物质经皮渗透的主要屏障。

目前，存在几类药学产品，其靶向于皮肤或利用皮肤作为进入机体的港口。这些药学 产品包括透皮和局部药物递送系统(贴片)、凝胶、霜、软膏、洗液，以及皮下移植和真 皮接种。当与其他递送途径一起时，运输至或穿过皮肤的不利因素主要是并非所有的药物 都是合适的候选物。

许多物理化学参数已被确定，例如分子疏水性、分子大小、以及与其他分子相互作用 的能力(如影响扩散过程的氢键的形成)，和渗透速率的变化可发生在不同皮肤类型、患 者、不同种族之间以及长幼之间。以可逆和无害方式克服皮肤对渗透的抗性和治疗上有效 的局部和透皮制剂设计，是目前主要的挑战。

局部和透皮药物递送系统的发展已旨在通过无毒和无刺激方法克服人类皮肤显著有 效的屏障性质。研究人员已研究了大量化学和物理方法来克服皮肤强大的屏障功能，并且 可分为被动或主动方法。增强皮肤渗透的主动方法包括的技术例如离子导入(电学方法)、 使用微针(机械方法)、超声、激光以及光学机械波。被动方法包括使用渗透增强剂、脂 质体、或其他载体、前体药物或代谢方法、药物扩散驱动力的增强(热动力学活性)和/ 或增加皮肤的渗透性。

为了在药物的溶解性/分散性和稳定性方面获得合适的性质(profile)，制剂的选择也 是非常重要的。最具功能性的制剂应能够溶解疏水和亲水物质，并同时增加吸收效率而不 导致对皮肤显著的损害。在局部递送至皮肤中的另外一个挑战是少数适当的药物，其通常 限于小的、适度亲脂性且高度有效的药物。通常，高度亲脂性分子不能从主要由脂质组成 的角质层良好地转移至较多水相有活力的表皮，并且其结果通常是高度亲脂性分子具有较 差的可渗透性。

已发展了几种用于改善皮肤递送的方法，包括复合物理增强方法，例如离子导入、超 声导入和电穿孔，但是这些技术更适于亲水、水溶物质。关于被动增强方法，过饱和的制 剂或新型载体系统，例如微乳液、脂质体和胶态聚合的悬浮液，也已被研究作为针对更“传 统”化学渗透增强剂系统的可选替代物。已对少数生物可降解的、聚合物微粒子以及固体 -脂纳米粒子关于它们用于透皮药物施用的潜能进行研究。但是高亲脂性分子的经皮穿透 仍存在问题，因此迫切需要合适的递送载体。

发明内容

本发明满足了上述需要，提供了一种局部组合物，其含有用于通过角质层局部递送的 活性化合物，所述活性化合物与具有A-B-A结构三嵌段共聚物的纳米球络合，其中每个A 端基嵌段是水溶、亲水和无毒的聚合物或低聚物；并且中间B嵌段是具有相同或不同重 复单元的疏水的聚合物或低聚物，所述重复单元具有如所述通式的结构：

其中X是；Z是2和约100之间，包括2和约100在内；R₁是CH＝CH 或(CH₂)_n，其中n是0至18，包括0和18在内；R₂选自氢及含有直至18个碳原子的直 链和支链烷基、烷氧基、烷基芳基和烷氧基芳基；并且R选自键或含有直至18个碳原子 的直链和支链烷基、烷氧基、烷基芳基和烷氧基芳基。

根据一个具体实施方式，局部组合物进一步包括药学上可接受的载体。所述药学上可 接受的载体可包括选自稀释剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、封装材料、溶剂、增稠剂、分 散剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、碳水化合物、糖、螯合剂、糖醇、反离子和非离子表 面活性剂的一种或多种成分。药学上可接受的载体可以被配制为水分散液、乳液、霜、软 膏、凝胶状或固体聚合物基质或多孔陶瓷基质。