[发明专利]对映选择性制备光学活性4-羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮衍生物的方法

说明书

本发明涉及对映选择性制备式(I)或(Ia)的光学活性4-羟基-2，6，6-三甲 基环己-2-烯-1-酮衍生物的方法以及包括制备式(I)化合物的方法的制备式 (III)的(3S，3′S)-虾青素的方法。

由于其在3和3′位置的两个手性中心，虾青素(3，3′-二羟基-β，β′-胡萝卜 素-4，4′-二酮)可以按下面构型异构体的形式存在：(3S，3′S)、(3R，3′R)、 (3S，3′R)和(3R，3′S)。后两种构型异构体相同并且构成内消旋形式(类胡萝卜 素手册(Carotenoids Handbook)，2004，Main List Nr.405)。

所有三种形式均可在自然源中找到(Carotenoids Handbook，2004， Main List No.404，405，406)。从外消旋前体开始的化学全合成产生 (3S，3′S)-虾青素、内消旋虾青素和(3R，3′R)-虾青素的1∶2∶1混合物(The EFSA Journal，2005，291，12，Deutsche Lebensmittel-Rundschau，2004， 100，437，Helvetica Chimica Acta，1981，64，2436)。

然而，(3S，3′S)构型异构体特别重要。其由绿藻(雨生红球藻 (Haematococcus Pluvialis))以对映体纯的形式生物合成(J.Applied Phycology，1992，4，165；Phytochemistry，1981，20，2561)。

来自绿藻的(S，S)-虾青素用作对人体健康具有积极作用的食品增补剂 (J.Nat.Prod.，2006，69，443)。此外，其适合于完全阻止罗非考昔 (rofecoxib)(Vioxx)的不利助氧化作用(J.Cardiovasc.Pharmacol.，2006，47 Suppl 1，第7页)。

然而，鉴于绿藻中(S，S)-虾青素的低浓度(J.Agric.Food Chem.，1998， 46，3371)，这种活性成分的可获得性非常有限。另外，藻类中的该活性成 分以单脂肪酸酯和二脂肪酸酯及游离虾青素的混合物存在，这对分离和纯 化造成相当大程度的复杂性(特别参见Phytochemistry，20，11，2561(1981)； J.Applied Phycology，4，2，165(1992))。为了能够提供较大量和高纯度 的(S，S)-虾青素，化学全合成是所选技术。

文献中描述了(S，S)-虾青素的各种合成方法。一种策略在于使用非对映 盐(Helvetica Chimica Acta，1981，64，2447)或非对映酯(Helvetica Chimica Acta，1981，64，2419)将外消旋前体拆分成光学对映体。还报导了外消旋 前体的微生物光学拆分。这些方法的特别不利之处在于产生(R，R)-虾青素 的对映体是不可用的或者可仅非常困难地进行再循环。

另一合成策略在于通过微生物法或酶法获得对映体纯的合成单元 (Helvetica Chimica Acta，1978，61，2609，Helvetica Chimica Acta，1981， 64，2405)。因为这些单元具有过低的氧化态，因此必须在多步合成中将它 们转化为(S，S)-虾青素前体。

首先，WO 2006/039685在图II中描述了将酮异佛尔酮两步对映选择 性氢化为对映体纯的C9-二醇，由该C9-二醇基于Helv.Chim.Acta，1978， 61，2609中描述的方法再氧化一个羟基后在多步合成中获得(S，S)-虾青素 前体。此外，WO 2006/039685描述了将式(II-a)的C9-烯醇醚对映选择性 催化转移氢化为相应式(I-b)的对映体纯的醇。

所述氢化催化剂是具有手性配体的金属，优选具有光学活性胺作为配 体的钌催化剂。这种方法的不利之处在于使用式(II-OH)的工业中间体的氧 受保护的衍生物，其带来额外的合成复杂性。