[发明专利]针对癌细胞和癌相关成纤维细胞的靶向剂

说明书

技术领域

本发明涉及针对选自癌细胞和癌相关成纤维细胞（CAF， cancer-associated fibroblast或carcinoma-associated fibroblast）中的细胞的靶 向剂，含有该靶向剂的上述细胞用的物质递送载体，以及利用了该物质递 送载体的抗癌组合物、抗CAF组合物和用来处置癌的方法。

背景技术

癌是人类所面对的最重要的疾病之一，为了治疗癌，正在进行大量的 研究努力。在癌治疗、特别是癌的内科治疗中，开发了各种抑制癌细胞增 殖的抗癌剂，并取得了某种程度的成果，但由于这样的药剂不仅抑制癌细 胞而且还会抑制正常细胞的增殖，因此恶心呕吐、脱发、骨髓抑制、肾损 害、神经损害等各种各样的副作用已成为问题。作为减少这样的副作用的 方法，近年来进行着将抗癌剂特异性地向癌细胞或癌组织递送的尝试。通 过抗癌剂的特异性递送，不仅能够防止抗癌剂到达正常细胞，减轻副作用， 而且还能够获得减少抗癌剂的给药量这样的经济方面的好处。

作为具体的递送方法，例如正在开发利用EPR（提高渗透及潴留， enhanced permeability and retention）效应的被动靶向或使用在癌细胞特异性 地表达的表面分子的配体等对药物进行修饰的主动靶向等方法。作为可用 于主动靶向的分子，已报道有通过配体的结合能够被吞噬到细胞内的分子， 例如CD19、HER2、转铁蛋白受体、叶酸受体、VIP受体、EGFR（非专利 文献1）、RAAG10（专利文献1）、PIPA（专利文献2）、KID3（专利文献3） 等。但是，这些递送方法都尚未满足要求，仍需要进一步地开发癌细胞特 异性的递送方法。

另外，在癌的内科治疗中，由于认为若使癌细胞本身死亡，即能够治 愈癌，因此到目前为止以癌细胞为靶的各种抗癌剂一直在被开发和使用中。 但是，这样的尝试受到如上所述的副作用的问题、由微小残留病变所引起 的复发或肿瘤细胞对抗癌剂的耐受性等附加现象的发生等的阻碍，因此不 一定能够举出几个满足要求的成果。

另一方面，癌的周围环境例如包括血管、ECM、成纤维细胞等的间质 在癌的发病和发展中担任重要的作用，这已由最近的研究逐渐地弄清楚。 例如Camps等（参照非专利文献2）报道将在单独情况下不形成肿瘤或肿 瘤形成速度缓慢的肿瘤细胞与肿瘤形成性成纤维细胞一起接种给无胸腺裸 鼠，结果发现肿瘤快速且显著地形成；此外，Olumi等（参照非专利文献3） 报道将前列腺肿瘤患者肿瘤周围的成纤维细胞（即CAF）与人前列腺细胞 一起移植给无胸腺动物，结果显著地促进了其肿瘤性增殖。另外，也已清 楚这样的肿瘤增殖与在间质产生的PDGF（血小板衍生生长因子， platelet-derived growth factor）、TGFβ（β转化生长因子，transforming growth  factor-β）、HGF（肝细胞生长因子，hepatocyte growth factor）、SDF-1（基质 细胞衍生因子，stromal cell-derived factor-1）等生理活性物质相关（参照非 专利文献4）。

基于这些认识，癌的周围环境的重要性开始受到关注，不是以癌细胞 本身，而是以其周围环境为靶的新的治疗方法开始进入研究。其中，分泌 各种生理活性物质并与癌的发病和发展密切相关的CAF逐渐成为近来关注 的焦点，但其正式研究的历史还比较短，仅十几年，虽然在以CAF分泌的 生理活性物质为靶的癌治疗方法中已被确认具有某种程度的效果，但是现 状是作为以CAF本身为靶的癌的治疗方法，还没有任何被认可的成果（非 专利文献4参照）。

参考文献列表：

专利文献1：日本特表2005-532050

专利文献2：日本特表2006-506071

专利文献3：日本特表2007-529197

专利文献4：国际公开第2006/068232号小册子

非专利文献1：Torchilin,AAPS J.2007;9(2):E128-47

非专利文献2：Camps et al.,Proc Natl Acad Sci USA.1990;87(1):75-9

非专利文献3：Olumi et al.,Cancer Res.1999;59(19):5002-11