[发明专利]非核苷逆转录酶抑制剂

说明书

本发明涉及抗病毒治疗领域，特别是涉及抑制HIV逆转录酶的非核苷 化合物。本发明提供新的1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基和吲唑基化合物，包含这些化合物的药物组合 物，应用所述化合物在单一治疗或组合治疗中治疗或预防HIV-1介导的疾 病的方法。

人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病原因，该 疾病的特征在于免疫系统破坏，特别是CD4+T细胞破坏，并伴随着对机 会性感染的易感特征。HIV感染还与其前体AIDS相关性综合征(ARC)有 关，该综合征的特征在于具有例如持续性全身性淋巴结病、发烧和体重减 轻的症状。

与其它逆转录病毒一样，HIV基团组编码称为gag和gag-pol的蛋白 质前体，它们被病毒蛋白酶加工以提供蛋白酶、逆转录酶(RT)、核酸内切 酶/整合酶，并且使病毒核的结构蛋白成熟。阻断这一加工过程可以阻止产 生正常的感染性病毒。人们已经付出了大量的努力，意在通过抑制病毒编 码的酶以控制HIV。

现在可获得的化疗靶标两种重要的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录 酶(J.S.G.Montaner等人，Antiretroviral therapy：′the state of the art′(抗逆 转录病毒治疗：“当前技术水平”)，Biomed.& Pharmacother.199953： 63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，Highly active retroviral therapy(HAART)for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type(用于治疗人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆 转录病毒疗法(HAART))，Biomed.& Pharmacother.199953：73-86；E.De Clercq，New Developments in Anti-HIV Chemotherap.(抗-HIV化疗的新进 展)，Curr.Med.Chem.20018：1543-1572)。现已鉴定了两大类RTI抑制剂： 核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前CCR5共受体 已经显示为抗HIV化疗的潜在靶点(D.Chantry，Expert Opin.Emerg. Drugs 20049(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 20045(8)： 851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.20044(9)：883-893；N.A. Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.20036(4)： 451-461)。针对新的酶靶标的药物也准备进入市场，包括以雷特格韦 (Raltegravir)(美国默克公司(Merck))和Elvitegravir(吉利德公司和日本烟 草公司(Gilead Sciences and Japan Tobacco))为代表的整合酶抑制剂。

NRTI典型地为2’，3’-双脱氧核苷(ddN)类似物，它们在与病毒RT相 互作用前必须被磷酸化。相应的三磷酸酯用作病毒RT的竞争性抑制剂或 可选择性底物。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录 酶具有DNA编辑能力，该能力使抵抗株能够通过裂解核苷类似物克服阻 断，从而使延长持续。目前临床上应用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去 羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福 韦(PMPA)。