[发明专利]包封的吡铂

说明书

技术领域

本发明的技术领域为适于口服给药的抗癌有机铂药物吡铂(picoplatin)的包封单位剂型、制备该单位剂型的方法以及使用该单位剂型的方法。

背景技术

吡铂(picoplatin)是一种新一代有机铂药物，它对于多种恶性肿瘤的治疗都具有良好前景，所述恶性肿瘤包括那些对原先的有机铂药物(例如顺铂或卡铂)已经具有抗性的恶性肿瘤。吡铂对于多种癌症或肿瘤的治疗都展现出良好前景，所述癌症或肿瘤包括小细胞肺癌、结肠直肠癌和激素抵抗性前列腺癌。

吡铂的结构为：

其命名为顺式-氨络二氯(2-甲基吡啶)铂(II)，或为[SP-4-3]-氨络(二氯)(2-甲基吡啶)铂(II)。该化合物为二价铂的平面复合物，该二价铂为四配位并具有三种不同的配体类型。其中两个配体为阴离子性，另两个为中性。；这样使得吡铂中的铂带+2电荷，吡铂本身为中性化合物，并不需要存在抗衡离子。其名称“吡铂”指的是该分子中含有α-皮考啉(2-甲基吡啶)，该名称已经过美国药名委员会(USAN)、英国药名委员会(BAN)和国际非专利药名委员会(INN)的批准。吡铂在文献中还被称为NX473、ZD0473和AMD473，公开于美国专利No.5,665,771、6,518,428和美国专利申请No.10/276,503中。

公知的是平面四配位的铂(II)容易被氧化，例如与氯形成八面体Pt(IV)复合物。另外还公知的是，平面的铂(II)复合物会被多种亲核试剂(例如卤化物、胺类和含硫化合物，在某些条件下所述亲核试剂还可能为水)轴向攻击，从而发生配体取代反应。因此，虽然在避光条件下，吡铂在纯的状态下比较稳定，但是在某些条件下(例如存在亲核分子的条件下)仍会发生降解。参见Advanced Inorganic Chemistry，F.Albert Cottonand Geoffrey Wilkinson，Second Revised Edition(1966)and latereditions，Interscience Publishers。据信吡铂在给药后会在患者体内经历一定程度的转化，从而通过两个氯离子配体之一的取代转化为两种不同的水合形式。中性的水分子取代氯阴离子会导致生成阳离子性物质，除了吡铂之外，这种阳离子性物质也能与细胞DNA发生相互作用而导致交联，并最终导致细胞死亡。还已知吡铂在存在某些金属氧化物例如氧化铁的条件下也不稳定。

以前都是将吡铂以溶液形式通过静脉内(IV)给药提供给患者。吡铂在标准条件下为固体，并且在水中的溶解度很低。吡铂在水中相当低的溶解度(低于1mg/mL)使得必须通过静脉内送递很大体积的液体才能提供范围为100mg和更多的总剂量(也就是说，当浓度为0.5mg/mL时，必须通过静脉输注大约200mL的液体来提供100mg的剂量)。由于癌症患者所需的人体剂量可为每次给药几百毫克的量级，而且每几周就要再进行给药，因此每次给药都需要通过IV途径送递很大体积的液体。由于静脉给药需要将针头插入静脉，并且在给予相当大体积的吡铂溶液时患者必须在相当长的时间内保持静态，这样就使得静脉内输注很不舒适。还已知吡铂在溶液(例如IV剂型)中特别容易发生光降解。已经证明吡铂是可以被动物通过口服利用的，但是由于其在水中的低溶解性、细胞毒性和致畸形倾向，使得难以制备有效的口服剂型。因此需要有效的吡铂口服剂型。

发明内容

本发明提供了一种吡铂的固体单位剂型，适用于将吡铂通过口服给予哺乳动物，例如患有癌症的人类。口服型吡铂可作为单一药物给予或与至少一种其他抗癌药物联合给予。所述其他抗癌药物优选地为非铂类抗癌药物，并且优选地也通过口服给药。

所述剂型优选地含有基本上为水溶性的胶囊外壳，所述外壳中包封着含有基本上干燥的精细微粒材料的制剂，所述基本上干燥的精细微粒材料含有约10至60wt％的吡铂，基本上为水溶性、可分散于水或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多为约5wt％的润滑剂(或“助流剂”)的混合物，其中所述吡铂为平均粒径小于约10微米的生理形式的微粒。所述胶囊外壳优选地包括可生物降解和/或可消化的材料，例如硬明胶或软明胶、PVA、聚乳酸、聚乙醇酸等等。所述吡铂优选地为平均粒径为1-5微米的微粒。所述吡铂微粒可为微粉化材料(例如通过喷射研磨制备)，或者可为微晶材料(例如通过沉淀法制备)，或者可为通过冻干方法制备的微粒，或者为通过上述三种方法的任意组合制备的材料。所述吡铂微粒可以分散于所述制剂粉末的基本每一个颗粒中。