[发明专利]羟甲基醚氢化异吲哚啉速激肽受体拮抗剂

说明书

背景技术

P物质是一种自然产生的属于速激肽家族十一氨基酸多肽，速激肽具有引起血管外平滑肌组织的迅速收缩的作用。速激肽的特点是具有保守的羧基末端序列。除P物质外，已知的存在于哺乳动物中的速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。根据现在的命名法，P物质受体、神经激肽A和神经激肽B被分别命名为神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。

速激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂，可用于由速激肽，特别是P物质的过度作用引发的临床症状，包括中枢神经系统紊乱、伤害感受和痛疼、胃肠失调、膀胱功能障碍以及呼吸系统疾病。

发明概述

本发明涉及结构式(I)代表的一些羟甲基醚氢化异吲哚啉化合物，此类化合物可用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂和速激肽抑制剂，特别是P物质。本发明还涉及以此类化合物作为活性成分的药物制剂，以及此类化合物及其制剂在某些疾病的治疗中的用途，包括呕吐、尿失禁、下尿路症状、抑郁症和焦虑症。

发明详述

在一实施方案中，本发明涉及结构式I代表的化合物：

及其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体，其中：

R¹选自：

(1)氢原子，

(2)未取代或者被卤素原子、羟基或苯基取代的C_1-6烷基，

(3)未取代或者被羟基取代的环戊烯酮，

(4)-(CO)-C_1-6烷基，

(5)-(CO)-NH₂，

(6)-(CO)-NHC_1-6烷基，

(7)-(CO)-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，

(8)-(CO)-O-C_1-6烷基，

(9)-(CO)-C_3-6环烷基，和

(10)

X独立地选自：

(1)氢原子，和

(2)氟原子；

Y独立地选自：

(1)氢原子，和

(2)甲基；

Z独立地选自：

(1)氢原子，

(2)未取代或者被卤素原子、羟基或苯基取代的C_1-6烷基，

(3)-(CO)-C_1-6烷基，

(4)-(CO)-芳基

(5)-(CO)O-C_1-6烷基，

(6)-(CO)-NH₂，

(7)-(CO)-NHC_1-6烷基，和

(8)-(CO)-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，

其中R1的(4)、(7)、(8)三个选项的烷基部分任选被卤素原子、羟基或苯基取代。

此实施方案中，存在一类结构式为Ia和Ib的化合物：

其中R¹、X、Y和Z如本文中所定义，

及其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体。

在此实施方案中，存在一亚类结构式为(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中

R¹选自：

(1)氢原子，

(2)未取代或者被羟基或苯基取代的C_1-3烷基，

(3)未取代或者被羟基取代的环戊-2-烯-1-酮，

(4)-(CO)-C_1-3烷基，

(5)-(CO)-NH₂，

(6)-(CO)-NHC_1-3烷基，

(7)-(CO)-N(C_1-3烷基)(C_1-3烷基)，和

(8)

其中R1的(4)、(6)、(7)三个选项的烷基部分任选被卤素原子、羟基或苯基取代。

此亚属中，存在一类其中R¹选自以下基团的化合物：

(1)氢原子，

(2)环戊-2-烯-1-酮，

(3)1，2-噁唑-4(5H)-酮，