[发明专利]4-乙酰基-2,3,4,5-四氢-苯并[1,4]二氮杂卓的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂卓的制备方法及其 中间体。更具体而言，涉及结构式如下文所示的式I化合物、式II化合物和 式IV化合物、其制备方法和其用于制备4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-苯并[1，4]二 氮杂卓的用途。

背景技术

4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂卓(式A所示)是一种药物中间 体，具有一定的生物活性，在制备镇静、消炎和抗癌药物方面都有应用(J. Med.Chem.1999，42，5241；J.Med.Chem.1996，39，3539；Bioorg.Med.Chem. Lett.，2004，14，2603)。

文献中制备式A化合物的方法，主要是由1，3，4-三氢-苯并[1，4]二氮杂卓 -2，5-二酮(式B)用氢化铝锂还原得到关键中间体III(反应式1)，再由化合 物III发生乙酰化反应得到式A化合物。这条路线缺陷是：化合物B到化合物 III的反应中需用到较为昂贵的LiAlH₄，且用量很大；同时使用无水四氢呋喃 作溶剂，不易回收，使得该路线原料成本较高，不适合大规模商业化生产。

反应式1

发明内容

本发明人致力于寻找安全简易、经济实用、适合大规模生产4-乙酰基 -2，3，4，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂卓的合成路线，由此发明了结构式如下文所示 的式I化合物、式II化合物和式IV化合物，并采用这些化合物简便而安全 地合成了4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂卓。

因此，本发明的目的在于提供结构式如下所示的化合物；本发明的另一 目的在于提供所述化合物的用途，用于制备重要的药物中间体-4-乙酰基 -2，3，4，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂卓。

根据本发明，本发明的技术方案如下：

本发明提供如下式I所示的化合物：

本发明提供式I所示化合物的制备方法，该方法包括：2-硝基苯甲醛与 2-氯乙胺盐酸盐在有机溶剂中进行缩合反应，得到式I所示的化合物，其反 应式如下：

在上述缩合反应中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、 仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、3-戊醇、乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲 醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈、四氢呋喃、 二氧六环或上述各种有机溶剂的任意比混合物。

上述反应可以在碱及水存在下进行，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇 钠、三乙胺、三正丁基胺、三丙基胺或吡啶。

本发明提供式I所示化合物的一种用途，按如下方法用于制备式II所示 化合物

所述方法包括：式I所示化合物在还原试剂存在下通过还原反应，得到 式II所示的化合物，其反应式如下：

在上述还原反应中，所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。

本发明提供式I所示化合物的又一种用途，按如下方法用于制备式A所 示化合物，所述方法包括：在有机溶剂中，式I所示化合物在还原试剂存在 条件下还原硝基和环合得到式V所示化合物，所述还原试剂为铁粉、锌粉 或氯化亚锡；式V所示化合物在还原试剂存在下还原双键得到式III所示化 合物，所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；然后，式III所示 化合物再与乙酰化试剂发生乙酰化反应生成式A所示化合物，所述乙酰化 试剂为乙酸酐或乙酰氯，其反应式如下：

本发明提供如下式II所示的化合物或其盐酸盐：

如上所述，所述式II所示化合物可由式I所示化合物在还原试剂存在下 通过还原反应制得，式II所示的化合物用盐酸-乙醇结晶，得到其盐酸盐。

本发明提供式II所示化合物的用途，按如下方法用于制备式A所示化 合物，所述方法包括：在有机溶剂中，式II所示化合物与乙酰化试剂发生 乙酰化反应，生成式IV所示化合物，所述乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯； 再由式IV所示化合物，在还原试剂存在条件下，有机溶剂中发生还原环合 反应得到式A所示化合物，所述还原试剂为铁粉、锌粉或氯化亚锡，其反 应式如下：