[发明专利]由阳离子基团和疏水基团官能化的聚谷氨酸及其应用，特别是其治疗应用

说明书

技术领域

本发明涉及新型可生物降解的材料，含有共聚氨基酸，所述共聚氨基酸尤其可用于活性成分(AP)的矢量化。 

本发明还涉及新型药物、化妆品、健康食品或植物保护的组合物，所述组合物含有上述改性的聚氨基酸。这些组合物可以是一类能够矢量化活性成分的组合物，并且优选以乳液、胶束、纳米颗粒、微粒、凝胶、植入物或膜的形式提供。 

适合的活性成分优选地为生物活性化合物，所述化合物能够经口、非肠道、鼻、阴道、眼、皮下、静脉、肌肉、皮内、腹膜内、脑内或口腔等途径被动物或人类器官摄入。 

特别地，本发明涉及的活性成分为蛋白、醣蛋白、肽、多糖、脂多糖、寡聚或多聚核苷酸、以及有机分子，但不限于此。也可以包括化妆品或植物保护产品，如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂等。 

背景技术

在矢量化活性成分，特别是药用活性成分的领域，存在下列需求： 

-防止这些活性成分分解(水解、酶消化等)， 

-和/或控制它们的释放速率，从而在规定的时期内保持治疗水平， 

-和/或运送它们(同时保护它们)到作用位点。 

基于上述目的，研究了几种聚合物，某些甚至为可以购买到的。这类聚合物的例子包括聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸、聚氧乙烯/氧丙烯、聚氨基酸或多糖聚合物。比如，这些聚合物用作制造大量植入物、微粒、纳米颗粒、囊泡、胶束或凝胶的起始材料。这些聚合物除了对于生产这些体系必须是适合的，还必须为生物相容的、无毒的、不产生免疫性的以及经济的，还必须能够容易地从体内排出和/或是生物降解的。关于最后一个方面，更重 要的是在体内生物降解而产生无毒的产物。 

下述许多专利、专利申请以及科学文献为在制备活性成分矢量化体系中用作起始材料的聚合物的相关现有技术。 

专利US-B-4652441记载了包封荷尔蒙LH-RH的聚交酯微胶囊。这些微胶囊通过制备水包油包水乳液制得，所述乳液包含含有荷尔蒙的水性内层、固定荷尔蒙的基底(明胶)、油性聚丙交酯层以及水性外层(聚乙烯醇)。活性成分能够在皮下注射后的超过两个星期的时间内释放。 

专利US-B-6153193记载了基于聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)的两性胶束的组合物，用于抗癌剂如阿霉素的矢量化。 

Akiyoshi等人(J.Controlled Release，1998，54，313-320)公开了通过接枝胆固醇而疏水的普鲁兰多糖(pullulan)，所述普鲁兰多糖在水中形成纳米颗粒。这些能够与胰岛素可逆地形成络合物的纳米颗粒，形成稳定的胶体悬浮液。 

专利US-B-4351337记载了基于亮氨酸和谷氨酸酯的两性共聚氨基酸，其能够用作植入物或微粒，用于控制活性成分的控制释放。基于聚合物的分解速率，活性成分能够在相当长的时间内释放。 

专利US-B-4888398记载了基于聚谷氨酸酯或聚天冬氨酸酯以及选择性的聚亮氨酸的聚合物，所述聚亮氨酸带有烷氧羰甲基，其随机处于聚氨基酸链上。这些聚氨基酸带有侧链基团如甲氧基羰基甲基，能够用在含有用于持续释放活性成分的可生物降解的植入物形式中。 

专利US-B-5904936记载了从聚亮氨酸/聚谷氨酸酯嵌段聚合物得到的纳米微粒，其能够形成稳定的胶体悬浮液，所述悬浮液能够与生物活性蛋白自发结合而不使其变性。所述活性蛋白因而能够在体内在较长的时间内可控地释放。 

专利US-B-5449513记载了含有聚氧乙烯嵌段和聚氨基酸嵌段例如聚(β-苯甲基-L-天冬氨酸酯)的两性嵌段共聚物。这些聚氧乙烯/聚苯甲基天冬氨酸酯聚合物形成胶束，所述胶束能够包封疏水活性分子，例如阿霉素或吲哚美辛。 

专利申请WO-A-99/61512记载了由疏水基团(连接到聚赖氨酸或聚鸟氨酸的棕榈酸)和亲水基团(聚氧乙烯)官能化的聚赖氨酸和聚鸟氨酸。这 些聚合物，例如接枝了聚氧乙烯和棕榈酰链的聚赖氨酸，在胆固醇存在下形成能够包封阿霉素或DNA的囊泡。这些基于聚赖氨酸的聚合物在生理介质内为阳离子。 

专利申请EP-A-963758记载了由阳离子基团官能化的聚氨基酸。这些聚合物能够形成具有核酸的络合物，可用于基因治疗中。所述阳离子基团为非衍生自氨基酸的胺衍生物，聚氨基酸不含有疏水基团。