[发明专利]包含β-氨基的DPP-Ⅳ抑制剂及其制备方法以及用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的含有所述抑制剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有β-氨基的杂环化合物，其生物利用度高且对于 二肽基肽酶IV(以下称为“DPP-IV”)具有良好的抑制活性。本发明还 涉及一种包含相同的杂环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的 药物组合物。

背景技术

二肽基肽酶IV在本文中缩写为DPP-IV(在别处有时缩写为DP-IV、 DP-4或DAP-IV)，同时可由分类EC.3.4.14.5而获知。二肽基肽酶IV 是一种丝氨酸蛋白酶(Barrett A.J.等人，Arch.Biochem.Biophys.，1995， 247-250)，能够将N末端的二肽从以序列H-Xaa-Pro-Y或H-Xaa-Ala-Y 起始的肽上切割下来，其中Xaa代表任意亲脂性氨基酸，Pro代表脯氨酸， Ala代表丙氨酸(Heins J.等人，Biochim.et Biophys.Acta，1988，161)。 DPP-IV广泛分布于并发现存在于各种哺乳动物组织诸如肾、肝和小肠中 (Hegen M.等人，J.Immunol.，1990，2908-2914)。DPP-IV最初被认定 为膜结合蛋白。近来又发现一种可溶的形式(Duke-Cohan J.S.等人，J.Biol. Chem.，1995，14107-14114)。根据最近发表的研究和报道显示，DPP-IV 的这一可溶的形式与该酶的膜结合形式有着相同的结构和功能，并且发 现其在血液中没有特定的膜结合结构域(Christine D.等人，Eur.J. Biochem.，2000，5608-5613)。

对DPP-IV最初的兴趣集中于其在激活T淋巴细胞中的作用。负责 激活T淋巴细胞的DPP-IV被明确地命名为CD26。有报道表明CD26可 与人类免疫缺陷病毒(HIV)相结合或是与其发生相互作用(Guteil W.G. 等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1994，6594-6598)，因而有人提出DPP-IV 抑制剂在治疗AIDS方面可能有一定作用(Doreen M.A.等人，Bioorg.Med. Chem.Lett.，1996，2745-2748)。

除了参与免疫系统的重要作用之外，DPP-IV的主要功能源于其如上 所述的肽分解活性。由于发现DPP-IV是牵涉到小肠中胰高血糖素样蛋白 -1(以下称为“GLP-1”)降解中的关键酶，人们对DPP-IV的作用给予 了特别的关注(Mentlein R.等人，Eur.J.Biochem.，1993，829-835)。GLP-1 是由30个氨基酸组成的肽类激素，其由肠L细胞分泌作为小肠摄入食物 的响应(Goke R.等人，J.Biol.Chem.，1993，19650-19655)。由于已知 GLP-1在控制餐后血糖水平方面对胰岛素具有加强的效果(Holst J.J.等 人，Diabetes Care，1996，580-586)，人们假定DPP-IV抑制剂可能在治 疗II型糖尿病方面同样可以有效地使用。基于这一假设，有一些关于开 发DPP-IV抑制剂早期形式的报道证明了其在动物实验中的药物治疗效 果(Pauly R.P.等人，Metabolism，1999，385-389)。此外，缺少DPP-IV 的小鼠或大鼠维持GLP-1活性和高胰岛素水平，使血糖水平降低，这一 DPP-IV基因的基因中断或基因突变对个体动物的生存并未显示出显著 的影响(Marguet D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2000，6874-6879)。因 此，人们提出DPP-IV作为一种用于治疗II型糖尿病的强效治疗剂是可 行的，这也加快了DPP-IV抑制剂的研发。