[发明专利]肿瘤选择和可生物降解的环三磷腈-铂(Ⅱ)共轭物抗癌剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肿瘤选择和可生物降解的环三磷腈-铂(II)(cyclotriphosphazene-platinum(II))共轭物抗癌剂及其制备方法。

背景技术

铂(II)抗癌剂诸如在目前临床使用的顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)是世界上最广泛使用的抗癌剂。特别是，已经知道这些铂药物对于生殖肿瘤诸如睾丸、卵巢和膀胱肿瘤以及结肠直肠肿瘤显示了较高的抗肿瘤活性。

但是，与其他低分子量抗癌剂诸如紫杉醇(paclitaxel)、阿霉素(doxorubicin)等相同，全身给药的铂抗癌剂不仅攻击肿瘤细胞和组织，而且没有肿瘤选择性地还同等地攻击正常细胞和组织，引起严重毒性诸如肾脏毒性、神经毒性等。此外，它们的交叉抗性和低水溶性获得极大地限制了它们在癌症治疗中的用途(D.Lebwohl，R.Canetta，Eur.J.Cancer.，34，1522(1998))。

因此，近年来在世界范围内已经付出了极大的努力来发展具有仅仅对肿瘤细胞或组织有选择性毒性的肿瘤靶向抗癌剂，从而彻底地降低由毒性导致的不良效果并克服抗药性。克服目前临床使用的低分子量抗癌剂有关的固有的非选择性和抗药性的最合理的方法之一是使用聚合物药物输送系统，在过去十年已经对所述药物输送系统进行了深入研究。作为代表性的例子，有两种不同的方法使低分子量抗癌剂具有肿瘤选择性。一种方法是将常规抗癌剂与对在肿瘤细胞或者组织中优势表达的受体或者抗原具有强亲和力的靶向基团直接偶联，或者将靶向基团和常规抗癌剂两者都与水溶性聚合物(主动靶标，Active Targeting)偶联，使抗癌剂肿瘤具有选择性的另一种方法是将小分子抗癌剂直接与聚合物粒子结合，所述聚合物粒子没有任何靶标基团，但在肿瘤组织中显示增强的渗透性和滞留(EPR)效果(被动靶向，PassiveTargeting)。

特别是，由于具有适当分子量的聚合物显示在实体瘤组织中优势增强的渗透性和滞留效果的发现(H.Meada和Y.Matsumura，CRC Crit，Rev.Ther.Drug Carrier Sys 6，193(1989))，在世界范围内已经进行了大量研究来发展显示高肿瘤选择性的新聚合物材料。为什么具有适当分子量的聚合物显示对肿瘤组织的高选择性的两种可能原因如下：

第一个原因在于虽然大的聚合物分子、纳米粒子或者类似物在有规则并紧密排列的细胞构成的正常组织中几乎不能透过血管壁，但由于肿瘤组织的粗维管结构(coarse vasculature)、流到肿瘤组织中的大量血液以及肿瘤组织中的更高血管压力，它们可经过血管孔渗透到肿瘤组织中。

第二个原因在于在肿瘤组织中没有作为排泄途径的淋巴管。因此，在肿瘤组织中，与正常细胞不同的是，对于渗透到其中的聚合物粒子来说难以被排出(R.Duncan，Pharm.Sci.Technol.Today，2，441(1999))。结果，经由血管孔渗透的聚合物粒子在肿瘤组织中选择性积累(H.Maeda，J.Fang，T.Inutsuka，Inter Immun.，3，319(2003))，产生对肿瘤组织更高的聚合物选择性。

因此，在世界范围内已经进行了大量研究使用特定生物-关联性聚合物材料来发展新的药物输送系统(A.S.Lundberg和R.A.Weinberg，Eur，J，Cancer，35，531-539(1999))。这些尝试的一个成功的例子是与苯乙烯-马来酸酐共聚物结合的新制癌菌素(neocarzinostatin)(SMANCS)，其在日本较早得到发展并商业化(K.Tsuchia，H.Maeda，Urology，55，495(2000))。此外，各种类型的聚合物-药物共轭物，包括N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)和阿霉素的结合体(P.A.Vasey，C.Twelves，Clin.Cancer Res.，5，83(1999))已经被开发并且进来已经进入临床试验(R..Haag，F.Kratz，Angew.Chem.Int.Ed.，2006，45，1198-1215)。因此，可以看出，在该领域的研究已经在世界范围内活跃进行。但是，多少这种结合药物最终被允许用于临床使用还存在质疑，因为绝大多数用作药物载体的常规有机聚合物是不能生物降解的，并且不具有高度的肿瘤选择性。