[发明专利]可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。发明也提供 包含本发明化合物的药用可接受的组合物和使用所述组合物治疗不同 障碍的方法。本发明也提供用于制备本发明化合物的方法。 背景技术

糖原合酶激酶-3(GSK-3)是包含α和β同工型的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，所述同工型各由不同的基因编码[Coghlan等人， Chemistry & Biology 2000，7，793-803；以及Kim和Kimmel，Curr. Opinion Genetics Dev.，2000 10，508-514]。蛋白激酶，特别是GSK-3 与不同疾病、障碍和病况有关，所述疾病、障碍和病况包括糖尿病、 阿尔茨海默病、亨延顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、双相 性精神障碍、精神分裂症、脑卒中、化学治疗剂-依赖性白细胞减少和 心肥大。[PCT申请第WO 99/65897和WO 00/38675号；Haq等人， J.Cell Biol.2000，151，117-130；Hirotani等人，Circulation Research 101，2007，第1164-1174页]。

抑制GSK-3是用于治疗这些疾病、障碍和病况的期望的 方法。在心肥大中，活性GSK-3对于抑制肥大来说可能是重要的。但 是，阻断GSK-3似乎对于避免在肥大的心肌细胞中编程性细胞死亡是 重要的。[Haq等人，J.Cell Biol.2000，151，117-130；Hirotani等人， Circulation Research 101，2007，第1164-1174页]。

GSK-3调节多个与多种信号途径相关的下游效应器。这些 蛋白包括糖原合酶(其是糖原合成必需的限速酶)、微管相关蛋白Tau、 基因转录因子β-联蛋白、翻译起始因子e1F2B以及ATP柠檬酸裂解 酶、轴蛋白、热休克因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBα。 这些不同的蛋白靶使GSK-3涉及细胞代谢、增殖、分化和发育的很多 方面。

在与治疗II型糖尿病相关的GSK-3介导的的途径中，胰 岛素诱导的信号导致细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿着这个途径， GSK-3是胰岛素诱导的信号的负调节蛋白。通常，胰岛素的存在导致 GSK-3介导的磷酸化的抑制和糖原合酶的失活。抑制GSK-3导致糖 原合成和葡萄糖摄取增加[Klein等人，PNAS 1996，93，8455-8459； Cross等人，Biochem.J.1994，303，21-26)；CoheN、Biochem.Soc. Trans.1993，21，555-567；以及Massillon等人，Biochem J.1994， 299，123-128]。但是，在糖尿病患者中，当胰岛素反应受损时，尽管 存在相对高血水平的胰岛素，但糖原合成和葡萄糖摄取不会增加。这 导致具有急性和长期效果的异常高血水平的葡萄糖，所述效果可能最 终导致心血管疾病、肾衰竭和失明。在这类患者中，不存在对GSK-3 的正常胰岛素诱导的抑制。也报道了，在患有II型糖尿病的患者中， GSK-3过表达[参见，PCT申请：WO 00/38675]。因此GSK-3的治疗 性抑制剂潜在地适用于治疗患有对胰岛素的反应受损的糖尿病患者。

GSK-3活性与阿尔茨海默病相关。这种疾病的标志是聚集 的β淀粉样肽形成的细胞外斑块和通过tau蛋白形成细胞内神经纤维 缠结。

已经显示，在阿尔茨海默病的动物模型中GSK-3抑制减 少淀粉样-β肽。参见第435，438页。Phiel等人，Nature 423，435-439 (2003)。用锂(GSK-3α抑制剂)处理3-周期间的过表达淀粉样前体蛋白 (APP)的小鼠显示淀粉样-β肽组织水平的减少超过50％。