[发明专利]1-((2＇-氰基联苯基-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[D]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯晶体以及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及晶体形式的1-((2′-氰基联苯基-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯 并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯以及其制备方法，该化合 物是制备坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil)的有用中间体。本发 明还涉及坎地沙坦西来替昔酯以及含有坎地沙坦西来替昔酯的药物组合 物的制备。

背景技术

中国专利申请CN 1361101 A实施例8-10已经公开了制备1-((2′-氰基 联苯基-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧 基)乙基酯的方法，该化合物的结构式(I)如下：

碱性条件下将1-[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧 酸与环己基1-碘代碳酸乙酯在DMF中进行反应。由于产品中存在杂质和 溶剂，所以从EtOAc中得到的是粘性的树脂状化合物。

此外，WO 2007/039117实施例9也公开了制备1-((2′-氰基联苯基-4- 基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯 的制备方法。在乙酸钯和三(邻-甲苯基)膦存在下，将(2-氰基苯基)-四氟硼 酸钾与1-(4-溴苄基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己基氧基)羰基] 氧基]乙基酯进行反应。分离得到油状的1-((2′-氰基联苯基-4-基)甲基)-2- 乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯，然后进一 步反应得到沙坦类的抗高血压药物坎地沙坦西来替昔酯。由于仍存在杂 质，所以得到的仍是油状的坎地沙坦西来替昔酯。

现有方法存在的缺点是分离得到的1-((2′-氰基联苯基-4-基)甲基)-2- 乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯是粘性的 树脂状形式，当其用在制备坎地沙坦西来替昔酯时难以纯化和处理。

本发明所要解决的技术问题是制备晶体形式的1-((2′-氰基联苯基-4- 基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基 酯，其能直接高效地转化成如式(II)所示的坎地沙坦西来替昔酯：

式(II)

且所得的坎地沙坦西来替昔酯不存在源自油状起始化合物的杂质。

该目标的实现是通过制备本发明的晶体形式的1-((2′-氰基联苯基-4- 基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯 和它的制备方法以及将它转化为坎地沙坦西来替昔酯来完成的。

附图简述

图1所示的是本发明的1-((2′-氰基联苯基-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯 并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯晶体的X-射线粉末衍射 图谱。

发明概述

根据本发明的一个方面，其提供了1-((2′-氰基联苯基-4-基)甲基)-2- 乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙基酯的一种晶 体形式，用CuKα辐射检测，该晶体的X-射线粉末衍射图谱含有以下2θ 峰值：9.1，11.2，13.3，14.0，18.4，22.5，23.6±0.2度2θ。

根据本发明的第二个方面，其提供了一种制备晶体形式的1-((2′-氰基 联苯基-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧 基)乙基酯的方法，该方法包括：a)将油状残留物形式的1-((2′-氰基联苯基 -4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙 基酯溶解到非极性有机溶剂中；b)可选地，加热混合物然后再冷却该溶 液；c)结晶并分离最终产物。