[发明专利]作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的4-烷氧基哒嗪衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的(1-苄基哌啶-4-基)-(4-烷氧基哒嗪-3-基)胺，这些化合物的制备方法，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。这些化合物可作为药物，通过发挥抗精神病作为而没有运动性副作用，用作治疗和预防中枢神经系统障碍，例如精神分裂症。

背景技术

J.Med.Chem.(1999)，42(4)，730-741公开6-苯基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-3-哒嗪胺及类似化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂。

Farmaco，vol.35，No.11，1980，P.951-964公开了具有多巴胺能活性的取代的N-[4-哌啶基]-2-氨基嘧啶，即，所公开的大多数化合物在多巴胺D2受体处是激动剂。因为没有一种试验的化合物拮抗由随后服用的阿扑吗啡诱发的刻板行为，它们也可以被认为缺乏多巴胺受体阻断性质。本发明的化合物的不同在于存在一个哒嗪而不是嘧啶部分，并意外地发现它们在多巴胺D2受体处发挥拮抗作用。

发明的描述

精神分裂症是影响约1％人口的一种严重的慢性心理疾病。在生命的较早期临床症状明显，一般在青春期或成年早期出现。精神分裂症的症状通常被分成阳性症状，包括幻觉、妄想和思想错乱，以及阴性症状，包括社交退缩、情感减退、言语贫乏和快感缺乏。此外，精神分裂症患者遭受认知缺陷，例如注意力和记忆减退之苦。该病的病因仍不清楚，但已假设异常的神经递质作用是精神分裂症症状的原因。最常考虑的是多巴胺能假设，该假设提出多巴胺传递活性过高是在精神分裂症患者中观察到的阳性症状的原因。这一假设是以观察到增强多巴胺的药物，例如苯丙胺或可卡因，可以诱发精神病，以及在抗精神病药物的临床剂量与其阻断多巴胺D2受体的效力之间存在的相关关系为基础。所有市售的抗精神病药物均通过阻断多巴胺D2受体发挥其对抗阳性症状的效力。除了临床效力以外，抗精神病药的主要副作用，例如锥体外系综合症(EPS)和迟发性运动障碍，似乎也与多巴胺拮抗作用有关。这些致人虚弱的副作用在使用典型的或第一代抗精神病药物(例如氟哌啶醇)时出现得最频繁。在使用非典型的或第二代抗精神病药(例如利哌酮，奥氮平)时它们较不显著，而在使用被认为是原型非典型抗精神病药氯氮平时，甚至基本上不出现。在用来解释伴随非典型抗精神病药观察到的EPS低发生率而提出的不同的理论之中，一个理论在过去15年中获得广泛关注，这就是多受体假设。该假设得自受体结合性研究，很多非典型的抗精神病药，除多巴胺D2受体之外，还与各式各样其它的神经递质受体相互作用，特别是与5-羟色胺5-HT2受体相互作用，而典型的抗精神病药如氟哌啶醇则更选择性地与D2受体相互作用。这一理论近年来受到挑战，因为所有主要的非典型抗精神病药在临床相关剂量下都完全占据了5-羟色胺5-HT2受体，但在诱发运动性副作用方面仍然不同。作为对多受体假设的替代，Kapur和Seeman(“Does fast dissociation fromthe dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics？Anew hypothesis”，Am.J.Psychiatry 2001，158：3 p.360-369)提出，非典型抗精神病药与典型抗精神病药可以根据它们从多巴胺D2受体上解离的速率来区分。从D2受体上快速解离会使抗精神病药更适应生理多巴胺传递，产生抗精神病作用而没有运动性副作用。这一假设在考虑氯氮平和喹硫平时特别有说服力。这两种药物具有最快的从多巴胺D2受体解离的速率，并且在人类中诱发EPS的危险最低。相反，典型的抗精神病药伴随着EPS的高患病率，是解离最慢的多巴胺受体拮抗剂。因此，根据它们从多巴胺D2受体解离的速率鉴定新药物似乎是一种提供新的非典型抗精神病药的正确战略。另一目标是将快解离性质与对多巴胺D2受体的选择性相结合。当今的非典型抗精神病药的多受体特点被认为是其它副作用(例如增重和糖尿病)的原因。寻找选择性的D2拮抗剂作为一种途径已经被忽略一段时间，但我们相信，在临床中使用更具选择性的化合物可以减小伴随当今非典型抗精神病药的代谢障碍的发生率。

本发明的目的是提供作为快解离的多巴胺2受体拮抗剂的新化合物，它们具有以上解释的优越的药理特性，特别是运动性副作用降低，以及与其它受体相互作用轻微或者可以忽略，从而降低发生代谢性障碍的危险。

这一目标通过本发明的新的式(I)化合物，其可药用盐和溶剂化物及立体异构形式得以实现：

其中

R是氢或C_1-6烷基；