[发明专利]反向热敏性聚合物在医疗程序后控制生物流体流动的用途

说明书

相关申请

本申请主张2007年2月22日提交的美国临时专利申请序列号60/902,817的优先权；通过参照将其全部并入本文。

发明背景

在外周动脉导管插入术程序之后需要闭合刺穿的动脉。许多方法正在使用，从人工压迫到生物装置到复杂的机械装置。例如，复杂的机械装置包括来自Abbott Laboratories的Starclose。

广泛使用的“栓(plug)”方法之一包括使用可吸收的胶原栓，特别是为了在心脏导管插入术之后在充分的抗凝作用下闭合股动脉的刺穿位点。这个方法潜在的并发症是下肢急性局部缺血。斯泰尔(Steil)和同事已经观察到在利用VasoSeal成功闭合刺穿位点之后在2％患者下肢中的急性局部缺血。血管造影术证实末梢右腘动脉的急性闭塞。通过逆行间接栓塞切除术(embolectomy)利用福格蒂(Fogarty)-导管除去分别25mm和50mm长的圆柱形异物栓塞。组织病理学证实新鲜的胶原凝结而形成同位血栓。(Stiel，G.M.等人.Z.Kardiol.1992，81(10)，543-5.)

遗憾地，先前使用水溶性的反向热敏性聚合物用于这类动脉闭合的企图已经失败，主要因为导引器(introducer)的存在阻止了任何有效的闭塞效应。具体地说，先前的工作已经显示人们能使用在19℃下形成固体凝胶的泊洛沙姆(poloxamer)407的22％溶液达到肾内血流的停止。(J.Raymond，A.Metcalfe，I.Salazkin，和A.Schwarz，″Temporaryvascular occlusion with poloxamer 407，″Biomaterials 2004，25，3983.)然而，这种聚合物被开发是用于不同的目的，即在较小和较冷表面暴露的动脉中止血，并且人们发现虽然可以从股动脉回收导管，但例如如果将泊洛沙姆(poloxamer)用于闭合而没有任何挤压或流血，在约15-30分钟后，在所有情况中，伤口将突然地再开口(reopen)，因此需要常规挤压用于止血。

与先前的文献中的报道相反，本发明的一个方面显著地提供了一种方法，其使用反向热敏性聚合物组合物用于快速、简单和决定性地在外周动脉导管插入术程序之后闭合刺穿的动脉，无需耗时的人工挤压，不用复杂的机械装置，并且没有与胶原栓有关的栓塞的风险。

发明概述

本发明的一个方面涉及在哺乳动物中的位点控制生物流体流动的方法，其通过利用在原位形成的聚合物栓。在某些实施方案中，本发明涉及在导管插入术程序之后控制出血的方法，在腰椎穿刺术之后控制脑脊液渗漏的方法，封闭瘘管(fistula)的方法，或在淋巴结切除术之后控制浆液流动的方法。在某些实施方案中，聚合物栓是通过温度的改变、pH改变或离子相互作用而在原位形成的。在某些实施方案中，聚合物栓包括至少一种任选纯化的反向热敏性(reversethermosensitive)聚合物。

附图简述

图1描述了纯化的泊洛沙姆407各种溶液的与温度有关的粘度的图表。

图2描述了显示泊洛沙姆407的纯化的表(表1)；以及显示选择的反向热敏性聚合物在盐水中胶凝温度的表(表2)。在表1中，“*”表示于30℃下使用锥板式粘度计测量的25％溶液的粘度。

发明详述

显著地，已经发现了用于在外周动脉导管插入术之后闭塞刺穿的动脉的方法和制剂，在某些实施方案中包括下列步骤：(1)除去导管导引器；(2)将反向热敏性聚合物溶液或凝胶直接注射到刺穿的伤口内；(3)在体温下反向热敏溶液或凝胶粘度提高以形成栓；(4)栓持续足够久以允许发生自然止血。

该方法消除了与明胶栓相关的潜在的并发症(上述)，因为该聚合物组合物是水溶性的并且不形成血栓的；因此任何穿透动脉的聚合物都将快速地溶于流动的血液中。另外，反向热敏性聚合物溶液在室温下的低粘度使其能够注射到刺穿的伤口内，而不需要使用导引器。