[发明专利]作为快速解离性多巴胺2受体拮抗剂的噻(二)唑类化合物

说明书

发明领域

本发明涉及作为快速解离性(fast dissociating)多巴胺2受体 拮抗剂的[1-(苯甲基)-哌啶-4-基]-([1，3，4]噻二唑-2-基)-胺和 [1-(苯甲基)-哌啶-4-基]-(噻唑-2-基)-胺衍生物、这些化合物的 制备方法、包含这些化合物作为活性成分的药物组合物，这 些化合物因其表现出抗精神病效果而无运动原副作用而用作治疗或 预防中枢神经系统疾病例如精神分裂症的药物。

发明内容

精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，大约影响1％的 人口。临床症状在生命的较早期就显现出来，起病一般在青 春期或成年早期。精神分裂症的症状通常被划分成那些被描 述为阳性的症状和被称为阴性的症状，其中阳性症状包括幻 觉、错觉和思维混乱，阴性症状包括社交退缩、递减效应、 言语贫乏和体验快感的能力缺乏。此外，精神分裂症患者也 遭遇认知能力缺损等问题，例如注意力和记忆力受损。此病 的病因至今未明，但异常的神经递质作用已被假设为造成精 神分裂症状的原因。最常被认定的是多巴胺能假说 (dopaminergic hypothesis)，此假说认为，多巴胺传递的过度 活跃是精神分裂患者身上观察到的阳性症状之原因，该假说 是基于增强多巴胺的药物(例如安非他明(amphetamine)或可 卡因)可以诱发精神病的观察结果，以及在介于抗精神病药物 的临床剂量与其阻断多巴胺D2受体的功效之间存在的相关 性。所有市场上销售的抗精神病药物都是通过阻断多巴胺D2 受体来介导其针对阳性症状的治疗功效。除了临床功效之外， 似乎抗精神病药物的主要副作用，例如锥体外系症状 (extrapyramidal symptom，EPS)和迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)，也与多巴胺的拮抗作用有关。那些使人衰弱的副 作用最常出现于使用典型的抗精神病药物即第一代抗精神病 药物[例如氟哌啶醇(haloperidol)]。而使用非典型的抗精神病 药物即第二代抗精神病药物[例如利培酮(risperidone)、奥氮平 (olanzapine)]则较少报道有此副作用，甚至实际上在使用氯氮 平(clozapine)的情况下未出现此副作用，氯氮平被认为是最早 出现的非典型抗精神病药。在各种各样提出的用于解释使用 非典型抗精神病药所观察到的较低EPS发生率的不同理论 中，近15年来最引人注意的是多受体假说(multireceptor hypothesis)。该假说自受体结合研究之后提出，表明许多非 典型的抗精神病药除了与多巴胺D2受体相互作用外，还与各 种其它神经递质受体相互作用，特别是与5-羟色胺5-HT2受 体相互作用；而典型的抗精神病药，像氟哌啶醇，则更具选 择性地结合至D2受体。该理论近年来受到了挑战，由于所有 主要的非典型抗精神病药以临床有关的剂量都完全占据了5- 羟色胺5-HT2受体，但在诱发运动原副作用上却仍然不同。 多受体假说以外，Kapur与Seeman[“Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics？：A new hypothesis(一个新假说：从多巴胺D2 受体上快速解离可解释非典型抗精神病药物的作用吗？)”， Am.J.Psychiatry 2001，158：3 p.360-369]提出了非典型的抗精 神病药与典型的抗精神病药的区别可能在于：它们从多巴胺 D2受体上解离的速率。从D2受体上快速解离将使抗精神病 药更适应于生理性多巴胺传递，允许产生抗精神病效果而没有 运动原副作用。当人们考虑到氯氮平和喹硫平(quetiapine)时， 该假说特别具有说服力。这两种药物具有从多巴胺D2受体上 解离的速率最快，因此它们在人类中诱发EPS的风险也最低。 相反地，与EPS的高发生率相关的典型抗精神病药物是最慢 的解离性多巴胺D2受体拮抗剂。因此，根据从D2受体上解 离的速率鉴定出新的药物，似乎已成为一种提供新的非典型 抗精神病药物的有效策略。另一目的是将快速解离性质与对 多巴胺D2受体的选择性相结合。目前非典型的抗精神病药物 的此种多受体概况被认为是其它副作用的原因，例如体重增 加和糖尿病。寻找选择性D2受体拮抗剂作为一种方法已被忽 视了一段时间，但我们相信，把选择性更高的化合物用于临 床，可以减少与目前非典型抗精神病药物相关的代谢疾病的 发生。