[发明专利]治疗心血管病症的组合疗法、组合物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及治疗心血管病症的组合疗法。更特别地，本发明涉及将长 链可选地被取代的两亲性羧化物与HMG-CoA还原酶抑制剂(3-羟基-3-甲 基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，被称作他汀(statin))合并在一起的组合 物。本发明所述组合物可特别地用于治疗心血管病症。本发明还提供使用 这些合并的组合物治疗这些病症的方法。

发明背景

在本申请通篇中，包括美国专利在内的各种出版物，使用作者和年份 引用，而专利使用号引用。这些出版物和专利及专利申请的公开文本以引 用的方式全文并入本申请，以更全面地描述与本发明相关的技术状态。

在许多情况下，需要使用两种或更多种治疗化合物的组合疗法以充分 地应对医学病况和/或继发于治疗中的病况的效应。因此，HMG-CoA还原 酶抑制剂(他汀)可与各种其他治疗剂一同使用以应对比LDL-C降低更广 谱的脂质异常。将两种降脂质药物疗法合并安全地和有效地改善了对所有 脂质异常的总体有益效果，并减少多种心血管疾病(CVD)危险因素。

心血管疾病(CVD)是西方世界男人和女人的第一个最主要的死因， 它每年剥夺比接下来四个最主要的死因合起来还要多的生命。增加的LDL- 胆固醇(LDL-C)是主要的CVD危险因素。HMG-CoA还原酶抑制剂(也 被称作他汀)有效地降低血清胆固醇水平并显著地减少患有或未患有冠状 动脉疾病的患者的心血管事件和死亡率。使用他汀降低LDL-C证明在高危 个体的一级和二级预防程序中减少了25-35％的主要冠脉事件。然而，不管 他汀的有效性，它们不能使大多数(2/3-3/4)血脂异常的CVD患者受益 [Libby，J.Am.Coll.Cardiol.46：1225-1228(2005)]，因为其他危险因素特别 是高甘油三酯血症和低HDL-胆固醇(HDL-C)在CVD中所扮演的关键角 色。的确，与他汀降低LDL-C的效力相反，他汀对于降低血浆甘油三酯或 显著增加HDL-C基本无效。然而，降低血浆甘油三酯和/或增加HDL-C可 通过使用贝特类(fibrates)或烟酸治疗血脂异常的受治疗者而解决，其中 所述贝特类或烟酸二者都压制VLDL合成和/或激活血浆富含甘油三酯的 脂蛋白的清除。然而，由于贝特类/烟酸降低LDL-C的活性是有限的，而 且由于贝特类的降甘油三酯活性伴随有LDL-C的增加[Sommariva D.EJCP 26：741-744(1984)；Davidson MH Clin.Cardiol.29：268-273(2006)]，并且鉴 于他汀降低血浆甘油三酯和增加HDL-C的有限效力，血脂异常的CVD患 者可能经常地需要组合疗法。这种组合疗法由他汀/贝特类或他汀/烟酸组 成，目的在于靶向血浆甘油三酯、LDL-C和低HDL-C。然而，所述组合 的他汀/贝特治疗模式冒着协同横纹肌溶解症的危险，其中所述横纹肌溶解 症是他汀以及贝特类的标志性副作用[Hodel，Toxicol.Lett.128：159-168 (2002)；Bottorff，Am.J.Cardiol.97：27C-31C(2006)]。类似地，烟酸由于其增 加血糖的效力而在血脂异常的胰岛素抵抗患者中被禁忌，因此不能为血脂 异常的胰岛素抵抗/糖尿病CVD患者提供适当的他汀组合治疗模式。这些 考虑需要在全部靶向增加的LDL-C、高甘油三酯血症和低HDL-C中作为 单一疗法有效的药物，或可选地对于将他汀与有效的降甘油三酯药物组合 的治疗模式有效的药物，其中所述降甘油三酯药物避免LDL-C和贝特类的 横纹肌溶解症危险的增加，以及由烟酸诱导的对胰岛素的抵抗。