[发明专利]激活IRS-1和AKT的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于调节IRS-1和/或AKT的活性的方法和用于治疗与IRS-1和/或AKT激酶有关的病症的方法。

发明背景

Lyn激酶是非受体酪氨酸蛋白激酶src家族的成员，该家族主要在B淋巴样细胞和髓系细胞中表达。参见例如Briggs等，Biochemistry，2000，39，489-495。Lyn参与从缺少固有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体开始的信号转导。Lyn激酶活性的激活对于由IL-6刺激的CD45+骨髓瘤细胞细胞的增殖是必需的。参见例如Ishikawa等，Blood，2002，99，2172-2178。Lyn和Fyn与糖蛋白VI的富脯氨酸结构域的缔合调节细胞内信号转导。参见例如Suzuki-Inoue等，J.Biol.Chem.，2002，277，21561-21566。lyn/CD22/SHP-1途径在自身免疫中很重要。参见例如Blasioli等，Curr.Dir.Autoimmun.，2002，5，151-160。

已表明，肥胖症、高脂血症和糖尿病在各种病症包括例如动脉粥样硬化性心血管疾病(其目前占西方社会死亡率的相当比例)中起到病因性作用。一种称作“X综合征”或“代谢综合征”的人类病症表现为葡萄糖代谢缺陷(例如胰岛素抵抗)、血压升高(即高血压)和血脂失衡(即血脂异常)。”参见例如Reaven，Annu.Rev.Med.，1993，44，121-131。

目前可商购的用于调节Lyn激酶或控制葡萄糖水平升高的药物都不具有调节血液中脂质、脂蛋白、胰岛素和葡萄糖水平的全面功用。因此，十分需要具有一种或多种这样的功用的化合物。而且，十分需要开发更为安全的有效降低血清胆固醇、增加HDL血清水平、预防冠心病和/或治疗现有的疾病如动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病和受葡萄糖代谢和/或葡萄糖水平升高影响的其它疾病的药物。

本申请人已发现，Lyn激酶激活剂(例如本文讨论的那些)也激活IRS-1和AKT，因此可以用于治疗与IRS-1和/或AKT有关的疾病、障碍和/或病症。

发明概述

本发明包括用于治疗或预防与IRS-1和/或AKT有关的疾病、障碍和/或病症，包括但不限于心血管疾病、血脂异常、降低脂肪库水平、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍(即血糖水平升高)、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、癌症、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症和阳痿的方法，所述方法包括向有此需要的个体、优选哺乳动物给药治疗或预防有效量的包含本发明化合物的组合物或制剂。

本发明还包括用于降低血糖水平、降低脂肪库水平的方法，和用于治疗或预防心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症和阳痿的方法，所述方法包括向需要所述治疗或预防的哺乳动物给药治疗或预防有效量的包含式I-VII的化合物或者其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的媒介物(vehicle)的组合物。

在一个实施方案中，包含本发明的化合物的组合物用于治疗或预防代谢综合征或X综合征，或者治疗与这些综合征有关的病症，所述病症包括但不限于肥胖症、前驱糖尿病和II型糖尿病以及肥胖症和糖尿病的并发症。肥胖症的并发症包括但不限于高胆固醇血症、高血压和冠心病。糖尿病的并发症包括但不限于糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍和肾脏病。

如本文所述，用于本发明的方法的组合物包含式I-VII的化合物。

在一个实施方案中，本发明包括包含式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或前药的组合物：

其中R¹是烷基；X是卤素；Y是O、S或NH；Z是O或S；n是0-5的整数；并且m是0-5的整数，其中m+n小于或等于5。

在一个实施方案中，所述烷基是甲基并且n是1。在另一个实施方案中，所述卤素是氯并且m是1。在另一个实施方案中，Y是O。在另一个实施方案中，Z是O。

在另一个实施方案中，R¹是甲基；Y是O；Z是O；n是1；并且m是0；适当地，R¹在间位。

在另一个实施方案中，X是氯；Y是O；Z是O；n是0；并且m是01；适当地，X在间位。在另一个实施方案中，所述哺乳动物是人类。在另一个实施方案中，所述有效量是约0.1mg/kg-约100mg/kg。适当地，所述给药是口服。