[发明专利]包含维生素D化合物和蜡质载体的口服控释组合物

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)法条要求2007年4月25日提交的美国 临时专利申请60/913,853的权益。

技术领域

本发明主要涉及控释药物组合物。更具体地，本发明涉及用于维生 素D化合物的口服给药的控释制剂。

背景技术

胆钙化醇和麦角钙化醇(总称为“维生素D”)是维生素D激素原的 脂溶性开环甾类化合物前体。称为25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素 D₃(总称为“25-羟基维生素D”)的维生素D代谢物是维生素D激素的 脂溶性类固醇激素原，它们有利于保持血液中正常水平的钙和磷。

胆钙化醇及麦角钙化醇通常在人体血液中以低浓度稳定存在。由于 未补充的饮食含有较低的维生素D含量，所以在饭后血液维生素D的 水平即使升高也是轻微的升高，即使是那些含有用维生素D强化食品的 饮食也是如此。几乎所有的人维生素D供应都来自强化食品、日晒或来 自膳食补充剂，后面所述的来源变得越来越重要。经阳光照射后，血液 维生素D水平如果完全提高的话，只能逐步提高，皮肤7-脱羟胆固醇由 紫外线辐射修饰为前维生素D₃，其在血液中循环之前其经数天时间在皮 肤中受热转化为胆钙化醇。与此相反，例如那些现有的补充剂，的确导 致腔内、血液和细胞内的维生素D水平按给药剂量成比例显著增加。

胆钙化醇和麦角钙化醇都通过主要位于人体肝脏内的酶代谢成激 素原。胆钙化醇代谢成激素原25-羟基维生素D₃，麦角钙化醇代谢成两 种激素原：25-羟基维生素D₂和24(S)羟基维生素D₂。胆钙化醇和麦 角钙化醇还可在肝脏外某些细胞中代谢成激素原，例如肠上皮细胞，由 与在肝脏中发现的酶相同或相似的酶代谢成激素原。升高一方前体浓 度，增加激素原产生；同样，降低前体浓度减少激素的产生。血液中胆 钙化醇和/或麦角钙化醇(“胆钙化醇/麦角钙化醇”)水平的激增，能瞬 时提高细胞内维生素D的浓度，加速激素原产生并提升细胞内和血液激 素原浓度。血液中胆钙化醇和/或麦角钙化醇(“胆钙化醇/麦角钙化醇”) 水平的激增，也能饱和产生激素原的酶，导致过量的维生素D被分解或 在脂肪组织中分流以长期储存。储存在脂肪组织的维生素D较少供给将 来转换成激素原。经目前的口服补充剂摄入后腔内维生素D水平的激 增，可直接增加局部肠上皮细胞中维生素D和激素原浓度，从而对小肠 中的钙和磷代谢产生“首过(firstpass)”效应。

这些激素原进一步在肾脏中代谢为有效激素。25-羟基维生素D₃代 谢为1α，25-二羟基维生素D₃(或骨化三醇)；同样，激素原25-羟基维 生素D₂和24(S)羟基维生素D₂分别代谢为称作1α，25-二羟基维生素 D₂和1α，24(S)-二羟基维生素D₂的激素。激素原产生这些激素也可在 肾脏外包含所需酶的细胞中出现。

血液或细胞内激素原浓度的激增能促进过量肾外激素的产生，造成 对钙和磷代谢的局部不良影响。这样的激增也可以抑制来自后续补充维 生素D的肝激素原产生，并促进肾脏和其他组织中维生素D和25羟基 维生素D两者的分解代谢。

健康个体全天的血液维生素D激素浓度一般保持恒定，但也可能随 阳光暴露的季节性变化或维生素D摄入量的持续改变，在较长时期内显 著变化。通常，如果经阳光照射和非补充饮食可提供持续、充足供应的 维生素D，胆钙化醇，麦角钙化醇和其三种维生素D激素原的血液水平 也是全天恒定的。但胆钙化醇和麦角钙化醇的血液水平，在以现用维生 素D补充剂给药后，可以显著提高，特别是在剂量大大超过防止维生素 D缺乏、佝偻病或骨软化所需的量时。