[发明专利]氨基甲酸酯化合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有作为抗癌药的实用性的氨基甲酸酯化合物和它们的制备方法和用途。

背景技术

本发明是部分在美国政府支持下(资助号为5R43CA109840-02，其由国立卫生研究院(National Institutes of Health)提供)完成的。美利坚合众国政府在本发明中具有某些权利。

蛋白质进出真核细胞(eukaryotic cell)的细胞核的通道是紧密控制的主动转运过程，称为核输入(或输出)。待转运的蛋白质含有称为核定位序列(nuclear localization sequence(“NLS”))或核输出序列(nuclear exportsequence(“NES”))的特征性短氨基酸序列，将所述蛋白质分别鉴定为待输入或待输出的“货物蛋白质(cargo protein)”。转运因子蛋白(transport factorprotein)识别NLS或NES，与货物蛋白质结合，并且将所述货物蛋白质运送经过核孔复合体(nuclear pore complex)，所述核孔复合体是发生进出细胞核的门口(portal)。介导核输入的转运因子称为输入蛋白(importin)；相反地，介导核输出的转移因子称为输出蛋白(exportin)。

一种输出蛋白是CRM1，其也称为输出蛋白1。参与核输出的另一种蛋白质是Ran，发现其以三磷酸鸟嘌呤(guanine triphosphate)结合形式(“Ran-GTP”)和二磷酸鸟嘌呤结合形式(“Ran-GDP”)存在。在细胞核内部，CRM1与Ran-GTP和货物蛋白质形成三元复合物。所述复合物通过核孔复合体从细胞核中出来并进入到细胞质中。在细胞质中，蛋白质RanGAP活化Ran-GTP的固有三磷酸腺苷酶活性(intrinsic ATPase activity)，并将其转化为Ran-GDP并引起所述三元复合物解离和释放所述货物蛋白质。然后，CRM1再次进入细胞核中以开始新的循环。若核输出被抑制，则正常细胞循环进程被中断并可发生细胞凋亡。

细霉素B(Leptomycin B，“LMB”)(以前称为自乳菌素(elactocin)、NSC364372或PD 114720)是最初从链霉菌属种(Streptomyces spp.)中分离的抗肿瘤的、抗微生物的天然产物，这些报道在Hokanson等人US 4,771,070(1988)和Nettleton等人US 4,792,522(1988)中。

后来发现LMB是CRM1的共价抑制剂。在CRM1货物蛋白质中其核输出因此被LMB抑制的有p53、p73、STAT1、(i)ADAR1、Rev、肌动蛋白(actin)和Bcr-abl。参见例如Nishi et al.，J.Biol.Chem.1994，269(9)，6320-6324；Fukuda et al.，Nature 1997，390，308-311；和Kudo et al.，Exp.CellRes.1998，242，540-547。在癌症中涉及这些货物蛋白质中的多种，这引起了人们对LMB作为潜在抗癌药的兴趣(Komiyama et al.，J.Antibiotics 1985，38(3)，427-429和Wang et al.，US 2003/0162740A1(2003))。然而，LMB对哺乳动物细胞的细胞毒性(Hamamoto et al.，J.Antibiotics 1983，36(6)，639-645)抵消了其作为抗癌药的潜力。LBM的1期试验由于极度的毒性而在1994年被停止(Newlands et al.，Br.Cancer J.1996，74，648-649)。

LMB是称为细霉素家族的天然产物家族的原始型(archetype)，所述家族的特征为处于分子一端的2，3-去氢-δ-戊内酯环(C₁-C₅)以及位于C₅的具有6E，8Z-二烯系统和12E，14E-二烯系统的延伸碳链。细霉素家族的化学和生物学综述请参见Kalesse et al.，Synthesis 2002，8，981-1003。细霉素家族的其它成员包括细霉素A、Ratjadone、似蛇霉素A-D(Anguinomycin A-D)、CallystatinA、上总霉素A(Kazusamycin A)(以前称为CL-1957B)、上总霉素B(以前称为CL-1957E)、Leptolstatin和Leptofuranin A-D。细霉素家族的一些其它成员的结构如下所示：