[发明专利]在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法

说明书

相关申请

本申请要求美国临时专利申请系列号60/914,532的权益，该申请 于2007年4月27日提交，其公开内容全盘引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及用核苷膦酸酯治疗的方法，可用于这样的方法中的组 合物和这样的化合物的用途。

背景技术

西多福韦(cidofovir)是US FDA批准的用于在具有 AIDS的患者中治疗CMV视网膜炎的核苷类似物。其对于全部引起人 疾病的dsDNA病毒具有活性。西多福韦(cidofovir)具有以下结构：

西多福韦需要静脉内输注并且由于其肾中毒性(nephrotoxicity)是 剂量有限的。导致透渗析和/或造成死亡的急性肾衰竭的案例已经由于 低达一或两剂量的西多福韦而发生。参见例如Gilead Letter， Important Drug Warning(Sept.1996)(可获自US FDA)。因此，对于西 多福韦疗法，需要用生理盐水的预水化和丙磺舒共同给药。参见例如 S.Lacy，Toxicological Sciences 44，97-106(1998)。

Hostetler等的美国专利6,716,825、7,034,014、7,094,772和 7,098,197描述了用于治疗疾病的包括西多福韦在内的膦酸酯化合物 的脂质共轭物。

发明内容

本发明提供了用于在免疫缺乏受体中治疗性和/或预防性治疗病 毒感染的包括共价连接到脂质的无环核苷膦酸酯的共轭化合物。

优选地，共轭化合物包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯：

或其对映异构体、非对应异构体、消旋体、立体异构体、互变异 构体、旋转异构体或混合物，其中：

R¹是氢，-CH₃，-CH₂OH，-CH₂F，-CH＝CH₂，或-CH₂N₃；

R²是氢；和

B是嘌呤或嘧啶(pyrimindine)；

其共价连接到烷基甘油，烷基丙二醇，1-S-烷基硫代甘油，烷氧 基烷醇，烷基乙二醇，十六烷基丙二醇或十八烷基丙二醇；

或其药用可接受的盐。

在本发明的一种实施方案中，共轭化合物的形式是对映异构体， 非对映异构物，消旋体或其混合物。

优选地，所述无环核苷膦酸酯选自西多福韦、环状西多福韦、替 诺福韦和阿德福韦。

在本发明的优选实施方案中，所述共轭化合物是：

或其药用可接受的盐。

本发明的共轭化合物可被用来在免疫缺乏受体中治疗性和/或预 防性治疗病毒感染，其中免疫缺乏受体具有原发性或获得性免疫缺 陷。

在本发明的一种实施方案中，免疫缺乏受体具有由于免疫抑制疗 法造成的获得性免疫缺陷。环孢菌素(cyclosporine)例如是一种免疫抑 制剂药物，其广泛用于异源器官移植后中以便降低患者免疫系统的活 性并且由此降低器官排斥的危险。在本发明一个实施方案中，因此， 免疫缺乏受体是移植患者。免疫缺乏受体可以是肾移植患者、肝移植 患者或骨髓移植患者。在本发明的备选实施方案中，受体遭受慢性疲 劳综合症。

在本发明的一种实施方案中，待治疗的病毒感染耐受用非共轭的 无环核苷膦酸酯例如西多福韦、环状西多福韦、替诺福韦和阿德福韦 等的治疗。备选地或者另外地，非共轭的无环核苷膦酸酯在所述免疫 缺乏受体中显示毒性副作用。

优选地，免疫缺乏受体感染至少一种dsDNA病毒。dsDNA病毒 可以选自由以下组成的组中的任一种：人类免疫缺陷性病毒(HIV)， 流行性感冒，单纯性疱疹病毒(HSV)，人疱疹病毒6型(HHV-6)，巨细 胞病毒(CMV)，乙型肝炎和丙型肝炎病毒，EB病毒(EBV)，水痘带状 疱疹病毒，重型天花和轻型天花，牛痘(vaccinia)，天花，牛痘(cowpox)， 骆驼痘，猴痘，埃博拉病毒，乳头瘤病毒，腺病毒或多瘤病毒，包括 JC病毒(JCV)，BK病毒和猴空泡病毒40(Simian vacuolating virus 40) 或猴多瘤病毒40(Simian virus 40)(SV40)。