[发明专利]HDAC抑制剂用于治疗胃肠癌的应用

说明书

发明领域

本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用；治 疗患有胃肠癌的温血动物，尤其是人类的方法，该方法包括向所述动物施 用治疗有效量的HDAC抑制剂、尤其是如本文所定义的式(I)化合物；以及 药物组合物和商业包装。

发明背景

患有胃肠癌的患者总存活率低。化学疗法的标准治疗不一定有效。因 此，需要研究新的治疗方法。

发明概述

本文所使用的术语“胃肠癌”非限制性地包括肝细胞癌和/或胰腺癌。

本文所定义的式(I)化合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)。 组蛋白的可逆性乙酰化反应是通过改变转录因子对DNA的可及性而发生 作用的基因表达的主要调控因素。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA) 和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平以保持平衡。HDA的抑 制导致高度乙酰化的组蛋白积聚，从而导致各种细胞应答。

现已惊奇地发现HDAC抑制剂，尤其是本文所定义的式(I)化合物，直 接抑制胃肠癌如肝细胞癌和/或胰腺癌的增殖。

因此，本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应 用。

附图详述

图1说明在HCT116异种移植模型中LBH589治疗抑制肿瘤生长。

图2说明在Colo205结肠癌异种移植模型中LBH589与5-氟尿嘧啶的 联合治疗增强肿瘤生长抑制与肿瘤生长延缓。

图3说明在LBH589在19种胰腺癌细胞系中的抗增殖和细胞毒性效 应。

发明详述

HDAC抑制剂化合物

用于本发明组合的特别感兴趣的HDAC抑制剂化合物是式(I)所描述 的异羟肟酸化合物或其可药用盐：

其中：

R₁是H；卤素；或直链C₁-C₆烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，所 述甲基、乙基和正丙基取代基未被取代或被一个或多个下文对烷基取代基 所述的取代基所取代；

R₂选自H；C₁-C₁₀烷基，优选C₁-C₆烷基，例如，甲基、乙基或 -CH₂CH₂-OH；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；C₄-C₉杂环烷基烷基；环 烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基； 杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；-(CH₂)_nC(O)R₆；-(CH₂)_nOC(O)R₆；氨酰 基；HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-；和-(CH₂)_nR₇；

R₃和R₄是相同的或不同的，且独立地是H、C₁-C₆烷基、酰基或酰氨 基；或

R₃和R₄与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR₈；或

R₂和它所连接的氮一起与R₃和它所连接的碳一起可以形成C₄-C₉杂环 烷基、杂芳基、多环杂芳基、非芳族多环杂环或混合的芳基和非-芳基多环 杂环；

R₅选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；酰基；芳基； 杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；芳族 多环；非芳族多环；混合的芳基和非-芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环 杂环；以及混合的芳基和非-芳基多环杂环；