[发明专利]使用补体因子D抑制剂治疗老年性黄斑变性

说明书

发明背景

1.技术领域

本发明涉及眼病的预防和治疗领域。具体而言，本发明涉及通过施用 补体因子D抑制剂在存在补体家族基因风险变体的患者中治疗和预防 AMD。

2.技术背景

老年性黄斑变性(AMD)是一种致残、致盲性疾病，其主要影响黄斑区 或视网膜中负责高视敏度视力的中心区域，并且是导致老年人不可逆性视 力丧失的原因。已知遗传因素和环境因素都与AMD有关。例如，吸烟、 脂质的摄入和年龄都是罹患AMD的已知风险因素。AMD有两种形式，干 性AMD和湿性AMD，美国AMD患者达1100多万。AMD患者中80％ 为干性AMD，其特征为视网膜色素上皮(RPE)下层的玻璃膜(Bruch膜)中 出现细胞残骸(玻璃疣)、RPE色素异常或地图状萎缩。剩余的20％AMD 患者罹患湿性AMD，其特征为脉络膜新生血管和/或RPE脱落。AMD患 者眼中还可观察到胞外基质异常。

干性AMD的诊断标准为RPE下出现玻璃疣，这在患病初期即可观 察到。玻璃疣是由蛋白质、脂质和细胞残骸构成的类黄色的胞外沉积物小 体。玻璃疣的一个主要成分就是补体蛋白[Johnson等2001]。玻璃疣通常 伴随显著的色素变化和后极部色素沉积。RPE通常出现萎缩，容易观察到 下层的脉络丛。干性AMD后期，这些小型的局部萎缩病灶合并形成大片 萎缩区域，严重影响视力，称为地图状萎缩。湿性AMD的特征是出现脉 络膜新生血管，并且可能出现RPE提升(RPE elevation)、渗漏或视网膜下 积液。

已知血管内皮生长因子(VEGF)是与眼内病症有关的新血管生成过程 中关键的调节因子(Ferrara等1997)。眼液中VEGF水平与糖尿病患者和 其它缺血性视网膜病患者的活性血管增生水平密切相关(Aiello等1994)。 其它研究证明了在AMD患者脉络膜新生血管膜中存在VEGF(Lopez等 1996)。目前批准的AMD疗法的目的在于降低过剩VEGF的水平或阻断其 生成。例如，中的活性成分哌加他尼钠是一种作为VEGF拮抗 剂的寡肽的共价结合体。中的活性成分雷珠单抗是一种与VEGF 结合的抗体片段。是每六周经玻璃体内注射施用，而是每个月进行玻璃体内注射。

批准用于治疗湿性AMD的其它治疗方法包括激光凝固法和光动力疗 法。目前没有能够逆转AMD症状的疗法，但年龄相关性眼病研究(AREDS) 表明抗氧化饮食补剂可减缓AMD进展[AREDS报告编号8(2001)]。

很多研究组进行了大量的研究，寻找导致AMD或与AMD有关的基 因。单核苷酸多态性(SNP)基因分型为快速鉴别与疾病有关的基因带来了希 望(Hirschhorn & Daly，2005；Hinds等2005)。《科学快迅》(Science Express) 和《美国科学院院报》(PNAS)中发表的报告(Edwards等2005；Haines等 2005；Klein等2005；和Hageman等2005)描述了使用SNP基因分型鉴别 与AMD风险增加有关的补体因子H基因(CFH)中的单个多态性。据报道， CFH中单个氨基酸变化(Y402H)可以解释40-50％的AMD病例。

德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwestern)、波士顿大学和 Sequenom公司的科学家们参与了Edwards研究(Edwards等2005)。他们 开始使用24个SNP通过ARMD1基因座(locus)进行SNP基因分型，然后 再用其它SNP对该区域进行详细分析，在两个设有对照组的群体中(第一 群体中有224名AMD患者和134名对照，第二群体中有176名患者和68 名对照)进行。Edwards等报告，在补体因子H中具有一个Y402H SNP拷 贝的个体(即杂合个体)发展为AMD的风险高2.7倍。这一单个SNP似乎 可以解释两个群体中约50％的AMD病例。