[发明专利]用于治疗甲状腺癌的Raf抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及Raf抑制剂在制备用于治疗甲状腺癌、特别是甲状腺乳头状癌(PTC)的药物组合物中的应用；Raf抑制剂在治疗甲状腺癌、特别是PTC中的应用；治疗患有甲状腺癌、特别是PTC的包括哺乳动物的温血动物、尤其是人类的方法，该方法通过向需要该治疗的所述动物施用对所述疾病有效剂量的Raf抑制剂来进行。本发明还涉及Raf抑制剂与铂化合物联合用于治疗甲状腺癌、特别是甲状腺乳头状癌的应用。

发明背景

甲状腺癌是相对罕见的疾病，占每年所有新的癌症诊断的大约1％(在美国每年26,000例)。最普遍的亚型是PTC，占所有甲状腺癌的大约80％。虽然这些患者的大多数通过外科手术，接着辅以¹³¹I-放射性碘来治愈，但这对一些患者无效，并且对于这些患者来说很少有治疗选择。

PTC的基因特征显示有机会对该疾病采取靶向治疗，且令人特别感兴趣的是Ras/Raf/MAPK通路内的靶点。多至70％的PTC表达B-Raf的突变型(B-Raf^V600E){Chiloeches，2006#270；Cohen，2003#287}。B-Raf一般通过Ras活化，且通过MEK的磷酸化和活化在该通路中起作用，以自细胞表面受体传递增殖和存活信号。然而，B-Raf^V600E不需要通过Ras活化，并组成性激活该通路，从而促进增殖失调并抑制凋亡。

多至30％的这类肿瘤表达由基因重排引起并导致组成性活化受体酪氨酸激酶活性和MAPK通路的活化{Viglietto，1995#288}的受体的突变型，这一观察进一步验证了该通路在PTC中的重要性。因而，绝大多数PTC肿瘤显示通过B-Raf或RET突变来活化MAPK通路，且靶向于RET或B-Raf的物质有潜在的治疗利益。因此有需要研究新的治疗方法。

发明概述

现已惊奇地发现Raf抑制剂能治疗PTC。因此本发明涉及Raf抑制剂在制备用于治疗PTC的药物中的应用。本发明还涉及Raf抑制剂在PTC的治疗中的应用。本发明涉及治疗患有PTC的包括哺乳动物的温血动物、尤其是人类的方法，该治疗通过向需要该治疗的所述动物施用对所述疾病有效剂量的Raf抑制剂或其可药用盐来进行。

发明详述

Raf抑制剂是具有式(I)的被取代的苯并咪唑类化合物或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物或所述化合物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物的可药用盐：

其中：

各R¹独立地选自羟基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、(C_1-6烷基)硫烷基、(C_1-6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；

R²是C_1-6烷基或卤代(C_1-6烷基)；

各R³独立地选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

各R⁴独立地选自羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、杂环烷基羰基、羧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨羰基、C_1-6烷基氨羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；

其中R¹、R²、R³和R⁴可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、C_1-6烷基、卤代(C_1-6烷基)、C_1-6烷氧基和卤代(C_1-6烷氧基)；

a是1、2、3、4或5；

b是0、1、2或3；且

c是1或2。

在其他的实施方案中，提供了新的被取代的式(II)的苯并咪唑类化合物或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物或所述化合物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物的可药用盐：

其中：