[发明专利]治疗HPV感染的dsRNA组合物和方法

说明书

技术领域

本发明涉及双链核糖核酸(dsRNA)及其在介导RNA干扰以治疗人乳头瘤病毒(HPV)感染介导的病理过程(例如子宫颈癌、肛门癌、HPV相关癌前病变和生殖器疣)中的用途。

背景技术

乳头瘤病毒(PV)为诱导上皮过度增生性病变的无包膜DNA病毒。乳头瘤病毒广泛存在于自然界，并已在高等脊椎动物中发现。特别是来自人、牛、兔、马和狗的病毒已被表征。1993年，棉尾兔乳头瘤病毒(CRPV)成为第一种被描述的乳头瘤病毒。从此以后，棉尾兔乳头瘤病毒和1型牛乳头瘤病毒(BPV-1)一直被用作研究乳头瘤病毒的实验原型。大多数动物乳头瘤病毒与单纯的上皮增生性病变相关，并且动物中的大多数病变是皮肤病变。在人类中，已经鉴定出多于100种的乳头瘤病毒(HPV)，并根据感染部位(皮肤上皮和粘膜上皮(口腔和生殖器粘膜))对其进行了分类。皮肤相关疾病包括扁平疣和跖疣等。粘膜相关疾病包括喉乳头状瘤和肛门生殖器疾病，包括宫颈癌(Fields，1996，Virology，3rd ed.Lippincott-Raven Pub.，Philadelphia，N.Y.；Bernard，H-U.，2005.J.Clin.Virol.328：S1-S6)。

人乳头瘤病毒(HPV)感染是世界上最普遍的性传播感染之一。大部分的HPV感染是无害的。一些类型的HPV会引起生殖器疣，表现为在男性和女性的生殖器区域(包括阴道、子宫颈、外阴(阴道之外的区域)、阴茎和直肠)出现一个或多个肿块。许多感染HPV的人没有症状。

尽管大多数HPV亚型只造成良性病变，但是某些亚型被认为是高危的，并会导致更严重的病变，例如子宫颈和肛门发育异常。15种类型的HPV近期被划分为高危类型(Munoz，N.等人2003.N.Engl.J.Med.348(6)：518-27)。这些高危亚型具有遗传多样性，主要的病毒衣壳蛋白的L1基因证明有＞10％的序列差异(Bernard，H-U.，2005.J.Clin.Virol.328：S 1-S6)。

携带HPV感染的女性通常无症状，只有在子宫颈筛查之后才能发现她们的病变。子宫颈筛查主要采用巴氏试验(Pap test)进行。巴氏试验是用来识别异常子宫颈细胞的子宫颈组织的组织学评价。作为巴氏试验的一部分，HPV感染的存在和具体的亚型可以使用基于核酸的分析来确定，例如PCR或商业化的杂交捕获II技术(HCII)(Digene，Gaithersburg，马里兰，美国)。

如果鉴别到异常的子宫颈细胞，则将其划分为不同等级：具有较低的发展成癌症的风险的LSIL(低等级鳞状上皮内病变)(包括称为CIN-1的细胞(“子宫颈上皮内瘤-1”))；或具有较高的发展成癌症的可能性的HSIL(高等级鳞状上皮内病变)，包括称为CIN-2和CIN-3的细胞。

大约85％的低等级病变会自发恢复，其余的或者维持不变、或者发展成为高等级病变。如果不进行治疗的话，大约10％的高等级病变预期会转化成为癌组织。尽管其它的几种转化HPV亚型也与发育异常相关，但是HPV-16和HPV-18最经常与发育异常相关。

近期研究显示多达89％的HIV阳性的男性同性恋者有可能感染这些高危HPV亚型。HIV阳性患者还更有可能同时感染多种亚型的HPV，这与高危发育异常进展有关。