[发明专利]治疗生物膜形成的三唑化合物

说明书

本发明涉及4-[3，5-二-(2-羟基苯基)-[1，2，4]-三唑-1-基]苯甲酸化合物(式 I化合物)在抑制或干扰生物膜(biofilms)形成中的用途，该膜是由细菌绿脓 杆菌(Pseudomonas aeruginosa)在患有致命性遗传疾病(囊性纤维化)的个体 的肺中所存在的各种环境条件下形成的。

囊性纤维化是最常见的寿命缩短、儿童期发病的遗传性疾病。在美国， 发病率为千分之一。在澳大利亚的维多利亚，发病率为3600分之一。在意 大利北部，发病率为4300分之一。在欧洲人和德系犹太人中最为常见；欧 洲血统的22个人中有1个携有一个CF基因，因此这些人中它是最常见的 遗传性疾病。

囊性纤维化(缩写为CF)也称为粘液粘稠病，为一种遗传性疾病，它影 响整个机体，引起进行性无力和早死。曾经被称为胰囊性纤维化，现在该 疾病越来越多地被简单称为囊性纤维化。囊性纤维化是由被称为囊性纤维 化跨膜电导调节因子(CFTR)的基因突变引起的。该基因产物有助于出汗、 产生消化液和粘液。尽管大多数没有CF的人具有CFTR基因的两种工作 副本(working copies)，但是只需要一种预防囊性纤维化。当两种基因都不 正常工作时，就会发生CF。因此，CF被认为是常染色体隐性疾病。术语 “囊性纤维化”是指典型的“纤维化”(组织疤痕)和胰脏中的囊形成，它首次 是在20世纪30年代被确认的。呼吸困难和胰脏中酶产生不足是最常见的 症状。粘性粘液产生以及免疫系统低下导致了频繁的肺部感染，尽管不能 总是被治愈，但是它们可以通过口服和静脉给予抗生素和其他药物进行治 疗。

患有囊性纤维化的个体的肺从小就被细菌繁殖和感染。这些细菌通常 在患有CF的个体中传播，在改变的粘液中繁殖，聚集在肺部的小气管中。 该粘液促进了细菌微环境(例如生物膜的形成)，使得免疫细胞和抗生素难 以透过。由于粘性分泌物和慢性感染造成的重复损伤而使得肺部通过低端 气管逐渐变形作出响应，例如支气管扩张，使得感染更加难以消除。经过 一段时间，两种类型的细菌及其个体特性在患有CF的个体中发生改变。 最初，常见细菌例如金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和流感杆菌 (Hemophilus influenzae)在肺部繁殖并感染肺部。然而，最后，是绿脓杆菌、 有时是洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)占据优势。一旦进入肺部， 这些细菌适应了肺部环境并对常规使用的抗生素产生了抗性。假单胞菌可 以发展出特殊的特性，形成较大的菌落，这些菌群称为“粘液样”假单胞菌， 这在没有囊性纤维化的人群中非常罕见。

生物膜为具有不同结构特征的微生物的聚集体。生物膜就像一个微型 城市(city)，其中微生物细胞(每个只有1或2个微米长)形成可以是数百微 米高的塔。各塔之间的“街道”是几乎充满液体的管道，它传送营养、氧和 其他必须物给存活的生物膜聚集体。

生物膜在导管线和隐形眼镜的表面形成。它们在起搏器、心脏瓣膜置 换、人工关节和其他外科植入物上生长。CDC(疾病控制中心)估计超过65％ 医源性(医院获得性)感染是由于生物膜引起的。

在生物膜中生长的细菌对抗生素具有高耐药性，较不在生物膜中生长 的相同细菌的抗药性高达1,000倍。标准抗生素治疗通常无效，唯一的解 决方法是移除受污染的植入物。

绿脓杆菌为具有单极运动性的革兰氏阴性、需氧、杆状细菌。作为机 会性人类病原体的绿脓杆菌也是植物的机会性病原体。

绿脓杆菌对多种抗生素具有天然的抗性，治疗失败后显示更加严重的 抗性，特别是经过孔蛋白修饰。采用实验室敏感性数据通常更可能用于指 导治疗，而非凭经验选择抗生素。如果开始时凭经验选择了抗生素，则需 要付出极大的努力获得培养物，当培养结果出来时，应该重新考虑采用何 种抗生素。

具有对抗绿脓杆菌活性的抗生素包括：氨基糖苷类，例如庆大霉素、 阿米卡星、妥布霉素；喹诺酮类，例如环丙沙星和左氧氟沙星；头孢菌素 类，例如头孢他定、头孢吡肟、头孢匹罗；脲基青霉素类，例如哌拉西林、 替卡西林；碳青霉烯类，例如美罗培南、亚胺培南；多粘菌素类(polymyxin)， 例如多粘菌素B、多粘菌素E；和单环内酰胺类，例如氨曲南。