[发明专利]HDAC抑制剂用于治疗黑素瘤的用途

说明书

发明领域

本发明涉及组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或其药学可接受盐在制备 用于治疗黑素瘤的药物组合物中的用途；HDAC抑制剂或其药学可接受盐 治疗黑素瘤的用途；通过向所述需要此类治疗的动物施用有效对抗所述疾 病剂量的HDAC抑制剂或其药学可接受盐、治疗患有黑素瘤的温血动物包 括哺乳动物、尤其人类的方法。

发明背景

黑素瘤是最严重类型的皮肤癌症。它起于被称为黑素细胞的皮肤细胞。 黑素细胞是制备黑色素的细胞，其赋予皮肤其颜色。黑色素还保护皮肤深 层以免太阳的有害紫外线(UV)。当人们在太阳光下消耗时间时，黑素细胞 产生更多的黑色素并使得皮肤变褐色。当皮肤暴露于其他形式的紫外光如 在晒黑间(tanning booth)中时，这也会发生。如果皮肤接受过多的紫外光， 黑素细胞可能开始异常生长，变成癌性的。这种病症被称为黑素瘤。因此， 需要开发新的治疗方法。

发明概述

如本文定义的式(I)化合物是HDAC抑制剂。组蛋白的可逆乙酰化是 基因表达的主要调节剂，其通过改变转录因子对DNA的可利用性发挥作 用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋白乙酰基转移酶一起控 制组蛋白的乙酰化水平以保持平衡。HAD抑制导致过乙酰化组蛋白的蓄 积，这导致多种细胞响应。

令人惊讶的是，现已发现，HDAC抑制剂、尤其本文定义的式(I)化合 物可治疗黑素瘤。因此，本发明涉及HDAC抑制在制备用于治疗黑素瘤的 药物中的用途。本发明还涉及HDAC抑制剂或其药学可接受盐治疗黑素瘤 的用途。本发明涉及通过向所述需要此类治疗的动物施用有效对抗所述疾 病剂量的HDAC抑制剂或其药学可接受盐、治疗患有黑素瘤的温血动物、 包括哺乳动物、尤其人类的方法。

发明详述

HDAC抑制剂化合物

特别相关的用于本发明组合的HDAC抑制剂化合物为式(I)所述的异 羟肟酸盐化合物：

其中：

R₁为H；卤素；或直链C₁-C₆烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所 述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下关于烷基取代基描述的 一个或多个取代基取代；

R₂选自H；C₁-C₁₀烷基，优选C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基或 -CH₂CH₂-OH；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；C₄-C₉杂环烷基烷基；环 烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳 基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH₂)_nC(O)R₆；-(CH₂)_nOC(O)R₆；氨基酰基； HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-；和-(CH₂)_nR₇；

R₃和R₄是相同或不同的，且独立地为H；C₁-C₆烷基；酰基；或酰基 氨基；或

R₃和R₄与它们结合的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR₈；或

R₂与它结合的氮一起和R₃与它结合的碳一起可形成C₄-C₉杂环烷基； 杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；