[发明专利]他克莫司药物组合物

说明书

本发明涉及包含他克莫司的药物组合物。

技术背景

他克莫司是一种大环内酯类药物，能够通过据信涉及结合胞内蛋白 FKBP-1的途径抑制T-淋巴细胞活化。然后形成他克莫司-FKBP-12、钙、钙 调蛋白和钙调磷酸酶的疏水性复合物，抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性。这种 作用可阻止活化的T细胞核因子(NF-AT)的去磷酸化和易位，活化的T细胞核 因子据信是一种能够启动形成淋巴因子(如白介素-2、γ干扰素)的基因转录的 核组分。造成的T淋巴细胞活化抑制导致强效免疫抑制(患者信息册 (Astellas))。

他克莫司主要用于器官移植后的患者以防器官排斥。器官移植后一周， 调节他克莫司剂量以维持他克莫司全血谷浓度在目标范围内(最初3个月内是 10-20纳克/毫升，然后是5-15纳克/毫升(Yasuhara等，(1995)Transplantation Proceedings，27，1108-1110)。如果血液谷浓度(12小时)能够维持在以下范围 内则可成功控制绝大多数患者：对于肝脏移植，最初3个月的有效范围是5- 20纳克/毫升，然后是5-15纳克/毫升；对于肾脏移植，最初3个月的有效范 围是10-20纳克/毫升，然后是5-15纳克/毫升；对于心脏移植，最初3个月的 有效范围是10-20纳克/毫升，然后是5-15纳克/毫升；对于肺移植，第一个月 的有效范围是10-20纳克/毫升，然后是5-15纳克/毫升。发现器官排斥的发生 与血浓度较低有关，而血浓度高于15纳克/毫升时发生副作用(Masuda等， (2006)Pharmacology and Therapeutics，112，184-198)。

他克莫司在胃肠道不同区域差异性吸收，小肠吸收最佳，回肠和结肠吸 收效率降至小肠吸收的一半。并且，存在食物影响。口服常规IR片剂之后， 胃肠道吸收后，药物效果维持8-12小时。口服剂量一般在每天2.5-10毫克的 范围内，例外情况下提高至20毫克/天。根据常规给药方案，他克莫司每天给 予两次，通常在早餐前给予一次，第二次在下午晚些时候给予。由于最初小 肠快速吸收导致高于治疗的血浆浓度，与他克莫司治疗有关的副作用包括： 肾毒性、神经毒性和免疫抑制导致的患者感染。

每天一次的他克莫司制剂是已知的。该制剂的制备包括将他克莫司与脱 水乙醇、乙基纤维素、羟丙甲纤维素和乳糖一水合物进行制粒。羟丙甲纤维 素体系通过形成聚合物凝胶层来调节药物释放分布，乙基纤维素扩散基质体 系通过控制水渗透性，并由此控制药物释放来调节释放分布。所得糊剂进行 干燥、筛分以形成中间颗粒。然后将该颗粒与乳糖一水合物和硬脂酸镁混合 并将混合物填充到胶囊中。该制剂在6-12小时的溶出度为药物释放90％。与 这种每天一次产品有关的一个潜在的问题是最初药物血浆浓度的突释(spike)， 可能导致不良副作用。

因此，需要能够解决至少一些上述问题的他克莫司的改良组合物。

发明内容

本发明提供一种口服他克莫司组合物，其包含微囊，微囊包括含有溶解 的液体形式的他克莫司的芯体，所述微囊的释放分布是在整个胃肠道释放预 先溶解的他克莫司。

在一个实施方式中，微囊的释放分布是在小肠中释放预先溶解的他克莫 司。

在一个实施方式中，微囊的释放分布是在回肠中释放预先溶解的他克莫 司。

在一个实施方式中，微囊的释放分布是在结肠中释放预先溶解的他克莫 司。

在一种情况下，芯体中他克莫司的含量为0.5-25重量％，优选2.5-15重 量％。

在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，1小时内不到30％的他克莫 司释放，优选暴露于使用环境时，1小时内不到20％的他克莫司释放。

在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，4小时内不到60％的他克莫 司释放，优选暴露于使用环境时，4小时内不到35％的他克莫司释放。

在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，12小时内不到90％的他克莫 司释放，优选暴露于使用环境时，12小时内不到65％的他克莫司释放。

在一种情况下，当暴露于使用环境时，24小时内小于或等于100％的他 克莫司释放。

在一个实施方式中，当暴露于使用环境时，1小时内小于20％的他克莫 司释放，4小时内小于35％的他克莫司释放，12小时内小于65％的他克莫司 释放，12至24小时间基本上所有剩余的他克莫司释放。