[发明专利]使用苯甲醇的多剂量浓缩艾司洛尔

说明书

发明背景

本发明涉及稳定性增强的浓缩艾司洛尔制剂。更具体地说，本发 明涉及用苯甲醇稳定的浓缩艾司洛尔制剂。本发明的组合物还适合作 为多剂量组合物。另外，本发明涉及通过稀释本发明的浓缩艾司洛尔 组合物制备的即用(ready-to-use)稀释组合物。

艾司洛尔(及其药学可接受的盐，例如盐酸盐)和有关化合物具有β -肾上腺素能阻断活性。β-阻断剂当以适当剂量给药时，是用于治疗和 预防心脏病的治疗有效药剂。艾司洛尔是短效β-阻断剂，通常在紧急 救护背景下被使用，以控制患者的心率。艾司洛尔的短效性质是由于 它的不稳定的脂族甲酯基在血液中快速水解所致。

艾司洛尔的即用等渗浓缩制剂公开在美国专利Nos.5,017,609、 6,310,094和6,528,540中，所述文献作为参考并入本文。制备艾司洛尔 的方法和使用这样的化合物治疗或预防心脏病的方法公开在美国专利 4,387,103和4,593,119中，所述文献作为参考并入本文。目前市售的艾 司洛尔浓缩制剂受美国专利5,017,609的保护，其包含约250mg/ml的 艾司洛尔盐酸盐、25体积％的乙醇、25体积％的丙二醇、17mg/ml的 三水乙酸钠和0.715体积％的冰醋酸。该组合物不计划用于直接注射， 而是用适当的稀释剂进行后续稀释。

艾司洛尔盐酸盐{3-[4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯基]丙酸甲 酯盐酸盐}在水中的稳定性由不稳定的脂族甲酯基团的酸/碱催化水解 速率来介导，并且其降解成为ASL-8123{甲基-3-[4-[2-羟基-3-(异丙基 氨基)丙氧基]苯基]丙酸}。即用等渗制剂在真正的含水制剂中解决了 一些稳定性问题并且只具有一种降解物ASL-8123。目前市售的浓缩制 剂采用赋形剂(乙醇和丙二醇)来稳定水解反应，但是这些赋形剂导致形 成其它有关的酯降解物。因此，目前市售的艾司洛尔浓缩制剂在长期 储存条件下导致除了ASL-8123之外还形成艾司洛尔的乙酯和丙酯。另 外，用来稳定目前市售的艾司洛尔浓缩制剂的赋形剂(乙醇和丙二醇) 已经与潜在的注射部位疼痛或刺激有关。

因此，希望提供稳定的浓缩艾司洛尔组合物，其消除了有关酯降 解物的形成，不包含可能具有刺激性的丙二醇和乙醇赋形剂，比现有 技术的浓缩组合物的制造更简单，并且任选可被保存使得能够用于多 剂量应用。

发明概述

在本发明的一个方面，提供了浓缩艾司洛尔制剂。浓缩艾司洛尔 制剂包含约25-1000mg/ml的艾司洛尔(或其药学可接受的盐)、约1到 25体积％的苯甲醇和任选的约0.005到约2摩尔(M)的缓冲剂。该组合 物的pH调节为约3.5到约7.0之间。苯甲醇，一般被用作防腐剂，已 经出人意料地被发现可稳定本发明的浓缩艾司洛尔组合物。

在本发明的另一个方面，提供了即用组合物和该组合物的给药方 法。该方法包括以下步骤：提供约25-1000mg/ml的艾司洛尔(或其药学 可接受的盐)和1-25％重量/体积的苯甲醇的浓缩艾司洛尔制剂，从该液 体选择一定体积用适当的稀释剂进一步稀释，然后将稀释的产品给患 者注射。

本发明的优点是，与现有技术的浓缩艾司洛尔组合物不同，本发 明的制剂不形成其它有关的艾司洛尔酯的降解物。

本发明的另一个优点是其提供了制剂的多剂量应用的灵活性，而 没有微生物交叉污染。

本发明的另一个优点是其减少了由丙二醇和乙醇赋形剂引起的注 射部位疼痛/刺激的可能性。

本发明的另一个优点是其提供了无菌的浓缩艾司洛尔组合物，其 包含较少的赋形剂并且比现有技术的浓缩品的制备更简单。

附图说明

图1是描述艾司洛尔在乙醇和丙二醇存在下发生酯交换产生相应的酯的化学路线。

发明详述

本发明的组合物包含艾司洛尔或其药学可接受的盐例如盐酸盐， 和苯甲醇。本文使用的“艾司洛尔”是指艾司洛尔游离碱及其药学可 接受的盐。浓缩品中艾司洛尔的浓度约25-1000mg/ml，优选约 250mg/ml。