[发明专利]含有硫辛酸衍生物的药物制剂

说明书

发明所属的技术领域 

本发明涉及藉由改变与瓦伯格效应(Warburg Effect)相关的癌细胞新陈代谢及信号转导途径来选择性杀死肿瘤细胞的含有硫辛酸衍生物或其盐的药物制剂，以及以这种药物制剂治疗受试者的方法。 

背景技术

所有哺乳动物细胞均需要能量以生存及生长。细胞藉由氧化新陈代谢来代谢食物分子从而获得此能量。大多数正常细胞利用单一代谢途径来代谢其食物。在此代谢途径中的第一步是在称为糖酵解的过程中使葡萄糖分子部分降解为丙酮酸盐，由此产生2个ATP单元。糖酵解可甚至在低氧条件下发生。丙酮酸盐在线粒体中藉由称为三羧酸(TCA)循环的过程进一步降解以使每一葡萄糖分子产生三十六个ATP单元、水及二氧化碳。TCA循环需要氧。在氧含量减少的时段期间，正常细胞藉由多种机制来适应且当氧含量恢复时回复为正常新陈代谢。糖酵解与TCA循环之间的关键连接为称为丙酮酸脱氢酶(“PDH”)的酶，PDH为较大多亚单位复合物(下文中“PDC”)的部分。PDH与PDC复合物的其他酶结合时产生有效地将糖酵解产生的丙酮酸盐运送至TCA循环中的乙酰CoA。 

大多数癌症显示能量代谢的深度扰动。基本改变之一为采用瓦伯格效应，其中糖酵解变成ATP的主要来源。TCA ATP产生减少导致ATP不足，换言之，癌细胞甚至当其并非低氧时表现得如同其为低氧。此能量代谢改变代表恶性转化的最牢固且充分证明的相关性中之一且与其他导致肿瘤生长及转移的改变有关。由于糖酵解与TCA循环在很大程度上脱关联造成的可用ATP含量减少，因此癌细胞增大其葡萄糖吸收及其向丙酮酸盐的转化以求弥补能量不足。必须管理瓦伯格生物化学的 过量丙酮酸盐及其他代谢副产物。已知许多这种代谢物为细胞毒素，例如乙醛。癌症中的PDC连同其他相关酶一起在过量丙酮酸盐及代谢物的管理及/或解毒中具有重要作用。举例而言，接合两个乙酰基分子以形成中性化合物3-羟基丁酮。3-羟基丁酮的产生由PDC的肿瘤特异性形式催化。已提出硫辛酸在使用酶使这种否则毒性的代谢物解毒中充当PDC及相关硫辛酰胺的辅因子。在文献中辩论硫辛酸是否由健康及癌细胞形成或其是否为必需营养素，或两者均有可能。已在哺乳动物细胞中鉴别出产生硫辛酸所需的基因。尚未知线粒体泵或吸收机制是否存在于健康或癌细胞中或其是否在各种组织中不同。尽管TCA循环仍在癌细胞中起作用，但肿瘤细胞TCA循环为依赖于作为初级能量来源的谷氨酰胺的不同循环。使代谢物解毒的的肿瘤特异性PDC及相关酶的抑制或失活可促进细胞凋亡或坏死及细胞死亡。 

尽管大量工作表征各种肿瘤类型及其新陈代谢中高度保守的改变，但此类改变有待成功用作癌症化学疗法的目标。因为癌症仍为美国的第二号杀手，所以存在对疾病管理的新颖方法的急迫需要。已提出硫辛酸由于其氧化还原电位特性而可适用于治疗各种涉及线粒体功能的疾病，诸如糖尿病、阿尔茨海默氏症及癌症。这种报导显示了保持自SH至S-S的氧化还原转换的可用性以具有所需作用。 

美国专利第6,331,559号及第6,951,887号公开了新颖种类的治疗剂，其选择性靶向且杀死肿瘤细胞及某些其他类型的患病细胞。这种专利另外公开了包含有效量的根据其发明的硫辛酸衍生物连同可药用载体的药物组合物。然而，这种专利提供了关于选择合适可药用载体的非特定的指导原则。本发明者现已发现，硫辛酸衍生物的药物制剂在获得这种药剂的功效中已证明为关键性的。 

发明内容

在第一方面中，本发明涉及包含以下各种的药物制剂：(a)至少一种硫辛酸衍生物或其盐及(b)至少一种离子配对剂及任选(c)可药用稀释剂。在本发明的一优选实施方案中，硫辛酸衍生物具有式(I)：