[发明专利]用于测定新化学实体和候选药物的PK/ADME-Tox特性的试剂和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请主张2007年5月29日提交的美国临时专利申请序号60/940,641的优先权，该申请被引入本文作参考。

技术领域

现在人们普遍承认，将新化学实体(NCE)转换为上市药物的过程是缺乏效率的。对于上市的每种新药物来说，制药公司必须筛选5-10,000种化合物。最常被举出的估计显示，研发新药的支出将花费8亿美元，大部分花费的费用仍然是失败(Bains，W.(2004)Failurerates in drug discovery and development：Will we ever get anybetter？Drug Discovery World 5(4)，9-18)。

背景技术

照惯例，药物每次一个地从天然来源获得或合成的。在传统的药物开发步骤中，新化合物的合成被认为是药物发现和开发过程的速度限制步骤。自动化组合化学的出现，使我们能够在一天内就合成成千上万的化合物，从而克服了这种速度限制步骤。

这种有机合成的技术改良迅速要求高通量筛选(HTS)的执行，使制药科学家有机会在几天内测试那么多针对药物靶标的化合物，即细胞受体，离子通道或酶的生物活性(Englebienne，P.(2005)High-Throughput Screening：Will the past meet the future？In：Frontiers in Drug Design and Discovery，Vol.1(G.W.Caldwell，Atta-Uhr-Rahman and B.A.Springer，eds.)，Bentham SciencePublishers，Ltd，Hilversum，pp.69-86)。然而，尽管合成和生物评价的速度急升，能够通过全部药物开发过程的化合物的数量仍然很少。1963年至1999年，每年推出的新药物输出量基本持平(Service，R.F.(2004)Surviving the blockbuster syndrome.Science 303，1796-1799)。

许多新化学实体(NCE)失败的主要原因是较差的药代动力学(PK)，ADME(吸收、分布、代谢和排泄)和Tox(毒理学)特征。单单这些原因就占新候选药物在药物开发过程中的损耗率的50％。其他损耗原因是缺乏疗效(30％)，对人产生不良反应(10％)，商业或其它原因(10％)(Wang，J.and Urban，L.(2004)The impact of early ADMEprofiling on drug discovery and development strategy.DrugDiscovery World 5(4)，73-86)。

药物发现和开发过程可以归纳为三个阶段：发现，开发和注册。发现阶段(合成，先导发现，先导优化)可能会持续3至4年。开发阶段包括临床I至III期。在发现的后期和开发的早期，药代动力学(PK)/吸收、分布、代谢和排泄-毒理学(ADME-TOX)特征分别在细胞培养模型和动物中进行评估(I期临床)进行的(Englebienne，2005年，同上)。考虑到I期临床通常会持续两年左右，大部分失败发生在对新化学实体(NCE)付出了2至6年的研究工作之后。因此，尽早在药物发现过程获得关于候选药物的药代动力学(PK)/吸收、分布、代谢和排泄-毒理学(ADME-Tox)特征的关键信息是更理想的。