[发明专利]制备三唑酮的方法

说明书

本发明涉及制备式2的3-[3-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲 基)苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈衍生物的方法。式2化合物可用于采用本文公 开的额外步骤制备式20三唑酮。式20三唑酮是有用的HIV-1逆转录酶抑 制剂，可用于治疗AIDS和HIV-1介导的综合征。本发明还提供了式4化 合物，它在目前公开的方法中是有用的试剂。

人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，AIDS 是一种特征在于免疫系统、特别是CD4+T-细胞被破坏的疾病，伴有对机 会感染的易感性。HIV感染还伴有前体AIDS-相关症侯群(ARC)，ARC是 一种以诸如持续泛发性淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征的综合征。

目前可利用的化学疗法靶向于两种关键的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV 逆转录酶(J.S.G.Montaner等人，Biomed.&Pharmacother.199953：63- 72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，Biomed.&Pharmacother.199953：73-86； E.De Clercq，Curr.Med.Chem.20018：1543-1572)。已经识别了RTI抑制 剂的两种通用类别：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制 剂。目前，CCR5共同受体已经显示为抗-HIV化学疗法的潜在靶标(D. Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs 20049(1)：1-7；C.G.Barber，Curr. Opin.Invest.Drugs 2004 5(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem. 20044(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.2003 6(4)：451-461)。靶向于新的酶靶标的药物已经进入了市 场，包括以FDA已经批准的雷特格韦(Raltegravir)(默克公司)和处于II期 试验的Elvitegravir(艾特格韦)(Gilead Sciences and Japan Tobacco)为代 表的整合酶抑制剂。FDA还已经批准了CCR5拮抗剂马拉维若(maraviroc) (SELZENTRY^TM，Pfizer)用于抗-HIV-1疗法。

NNRTI于1989年首次被发现。NNRTI是在HIV逆转录酶的非底物 结合位点上可逆性结合并由此改变活性位点的形状或阻断聚合酶活性的变 构抑制剂(R.W.Buckheit，Jr.，Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq，Antiviral Res.199838：153-179；E.De Clercq，Current medicinal Chem.20018(13)：1543-1572；G.Moyle，Drugs 200161(1)：19-26)。作为最初被视为有前景的化合物类别，体外和体内研 究很快揭示：NNRTI对耐药HIV株的出现呈现了低的屏障以及类别特异 性的毒性。尽管在实验室中已经鉴定了超过30种结构类别的NNRTI，但 是仅有3种化合物已经被批准用于HIV疗法：依法韦仑、奈韦拉平和地拉 韦啶。对于具有对抗HIV的野生型和常存在的耐药株的活性的更安全的药 物仍然存在需求。

5-芳烷基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮是非核苷逆转录酶抑制剂，已经由 J.P.Dunn等人在于2007年4月24日授权的美国专利7,208,059中和由J. P.Dunn等人在于2005年6月27日提交的美国公开20060025462中公开。 哒嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂已经由J.P.Dunn等人在于2007年3月13 日授权的美国专利7,208,059和于2005年9月28日公布的美国公开 20050215554中公开。D.J.Kertesz在于2005年10月20日公布的美国公 开20050234236中公开了制备哒嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂的方法。