[发明专利]生产N-取代的(3-二卤甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酰胺的方法

说明书

本发明涉及一种制备N-取代的(3-二卤甲基吡唑-4-基)羧酰胺，尤其是 N-取代的(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酰胺的方法，涉及用于该制备的中间体 以及它们的制备方法。

WO 92/12970描述了(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酰胺及其作为杀 菌剂的用途。它们由4，4-二氟乙酰乙酸酯开始制备，其中4，4-二氟乙酰乙 酸酯依次与原甲酸三氟乙酯和甲基肼反应而产生(3-二氟甲基-1-甲基吡唑 -4-基)羧酸酯。然后将其水解成羧酸并经由相应的酰基氯的中间体阶段使用 合适的胺而转化成相应的酰胺。

WO 2005/044804描述了氟甲基取代的杂环的羧酸酯如尤其是3-二氟 甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯及通过在氯甲基取代的杂环的相应羧酸 酯上卤素置换而制备它。还描述了将所得化合物转化成相应的羧酰胺。

未公布的EP 06123461.3描述了由2-烷氧基亚甲基-4，4，4-三卤乙酰乙 酸酯通过部分脱卤并与合适的肼衍生物反应而制备(3-二氟甲基-1-甲基吡 唑-4-基)羧酸酯。还描述了将所得化合物转化成相应的羧酰胺。

因此，现有技术已知的制备N-取代的(3-二卤甲基吡唑-4-基)羧酰胺的 方法均使用相应的N-取代的(3-二卤甲基吡唑-4-基)羧酸酯作为原料。然而， N-取代的(3-二卤甲基吡唑-4-基)羧酸酯的制备比较复杂。

因此，本发明目的为提供另一种制备N-取代的(3-二卤甲基吡唑-4-基) 羧酰胺的方法，其避免了现有技术的缺点。在该方法中，相应羧酸酯的提 供、它们的水解和随后转化成相应羧酸酯应替代为比较简单的合成途径。

已惊人地发现该目的通过其中使迄今未知的下文定义的式(II)的N-取 代的4-溴-3-二卤甲基吡唑与一氧化碳和合适的苯胺在钯催化剂存在下反 应的合成而实现。就其而言，式(II)化合物例如可通过卤代下文定义的相应 的式(IV)化合物获得。

因此，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法：

其中

R¹为未取代或者具有1、2或3个取代基R^a1的苯基或C₃-C₇环烷基，其中 取代基R^a1彼此独立地选自卤素、C₁-C₈烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷 硫基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷硫基和C₃-C₇环烷基，

R^1a为氢或氟，或者R^1a与R¹一起为C₃-C₅链烷二基或C₅-C₇环烷二基，其 中C₃-C₅链烷二基和C₅-C₇环烷二基为未取代的或具有1、2或3个选自 C₁-C₄烷基的取代基，

R²为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基或C₁-C₄烷氧基-C₁-C₂烷基，

X为F或Cl，及

n为0、1、2或3；

该方法包括：

A)提供式(II)化合物，

其中

X为F或Cl，

Y为Cl或Br，及

R²具有上文给定的含义之一；及

B)使式(II)化合物与一氧化碳和式(III)化合物在钯催化剂存在下反应：

其中R¹、R^1a和n具有上文给定的含义之一。