[发明专利]SPARC及其使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2007年4月17日提交的美国临时专利申请NO. 60/923,340的权益，将其全文引入以作参考。

背景技术

抗癌剂紫杉醇，由Bristol Myers Squibb以商标销售，目 前批准用于治疗几种癌症，包括卵巢、肺和乳腺癌。使用紫杉醇的主 要限制在于其差的溶解度。因此，制剂包含EL作为 增溶载体，但是在该制剂中的存在已经与动物(Lorenz等， Agents Actions 7，63-67，1987)和人类(Weiss等，J.Clin.Oncol. 8，1263-1268，1990)中严重的超敏性联系起来。因此，接受的患者需要术前用药糖皮质激素(地塞米松)和抗组胺以降低由于 的存在引起出现的超敏性和过敏性。

与此相反，也称为ABI-007，为由Abraxis Oncology 出售的紫杉醇的不含的白蛋白-纳米颗粒制剂。当用生理盐 水重建时，使用白蛋白纳米颗粒作为载体引起胶体的形成。基于临床 研究，已经显示与相比的特征在于降低的超敏性反 应。因此，对于接受的患者不需要术前用药。

白蛋白-纳米颗粒制剂的另一优点在于通过排除有毒的乳化剂， 可以比目前使用更可能地以更频繁的间隔给药更高剂量的紫杉 醇。潜力存在于作为以下原因在实体瘤中可以看到增强的功效：(i)更 高的耐受剂量(300mg/m²)，(ii)更长的半衰期，(iii)延长的局部 肿瘤可利用性和/或(iv)持续的体内释放。降低超敏性反应 同时维持或改进药物的化疗效果。

分泌蛋白，酸性，富含半胱氨酸(SPARC)，也称为骨粘连蛋白， 为促进活性的基质细胞糖蛋白。SPARC对各种配体具有亲和 力，包括阳离子(例如，Ca²⁺，Cu²⁺，Fe²⁺)，生长因子(例如，血小板衍 生生长因子(PDGF)，和血管内皮生长因子(VEGF))，细胞外基质(ECM) 蛋白(例如，胶原蛋白I-V和胶原蛋白IX，玻连蛋白，和血小板反 应素-1)，内皮细胞，血小板，羟基磷灰石，并且对于目前应用最重要 的是白蛋白。SPARC表达是发育上调节的，并且主要在正常发育期间或 应答于损伤的经受重构的组织中表达(参见，例如，Lane等，FASEB J.，8，163-173(1994))。高水平的SPARC蛋白在正在发育的骨和牙 齿中表达。SPARC还在几种侵袭性癌中上调，但是在大多数正常组织中 不存在(Porter等，J.Histochem.Cytochem.，43，791(1995)， 并且参见以下)。实际上，SPARC表达包含于各种肿瘤(例如，膀胱，肝， 卵巢，肾，肠，和乳腺)中。

仍然存在治疗人类和其它哺乳动物肿瘤，以及其它增殖性、增生 性、重构性和炎症性疾病的更好的治疗方法的需要。

发明内容

本发明提供用于治疗哺乳动物肿瘤的组合物，包括治疗有效量的 SPARC多肽和治疗有效量的疏水性化疗剂，例如微管抑制剂比如紫杉 烷，任选地以及合适的载体。此外，本发明提供用于治疗哺乳动物肿 瘤的方法，包括给药哺乳动物以治疗有效量的包括SPARC多肽和疏水性 化疗剂(例如微管抑制剂比如紫杉烷)的组合物。

本发明还提供用于治疗哺乳动物肿瘤的组合物，包括治疗有效量 的SPARC多肽、治疗有效量的血管生成抑制剂和治疗有效量的微管抑制 剂例如紫杉烷，任选地以及合适的载体。此外，本发明提供用于治疗 哺乳动物肿瘤的方法，包括治疗有效量包括SPARC多肽、血管生成抑制 剂和微管抑制剂例如紫杉烷的组合物。

本发明还提供用于治疗哺乳动物肿瘤的组合物和方法，包括治疗 有效量的SPARC多肽、治疗有效量的血管生成抑制剂和治疗有效量的合 适化疗剂。

合适的微管抑制剂包括紫杉烷，例如，紫杉烷多西紫杉醇 (docetaxel)和紫杉醇。在优选的实施方式中微管抑制剂例如紫杉烷为 以纳米颗粒形式的具有50％紫杉醇的白蛋白结合紫杉醇。在优选的实施 方式中血管生成抑制剂为阿瓦斯丁(avastin)、索坦(sutent)或索拉非 尼(sorafenib)。

附图说明

图1描述了与白蛋白的竞争性SPARC结合。