[发明专利]取代膦酸酯及其用于减少淀粉样聚集物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新型的和已知的取代膦酸酯(phosphonates)以用于减少淀 粉样聚集物，尤其是用于治疗阿尔茨海默病(AD)。

背景技术

与淀粉样变性相关的疾病包括例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)， II型糖尿病，亨廷顿病(Huntington’s disease)和帕金森病(Parkinson’s disease)。这些疾病拥有共同的特征即在受影响器官中发现异常的淀粉样沉 积物。AD尤其表现出异常的淀粉样沉积物，通常是在脑实质中发现神经炎 性斑块和在大脑血管中发现淀粉样变性。42个残基的肽Aβ是这些斑块的主 要组成。迄今为止Aβ沉积物的成因仍是未知的，但这些疾病的成功治疗可 从预防这类沉积物着手。已经报道了调控淀粉样形成的多种化合物，但到目 前为止没有化合物可用于治疗。关于这类化合物报道的实例涉及氨基羧酸盐 如DP-109 J-Y Lee，JE Friedman，I Angel，A Kozak，J-Y Koh，Neurobiology of Aging，2004，25，1315-1321和WO9916741、去铁胺DFO(DR Crapper Maclachlan，AJ Dalton，TPA Kruck，MY Bell，WL Smith W Kalow，DF Andrews Lancet，1991，337，1304.)，氯碘羟喹(clioquinol)、CC Curtain、KJ Barnham 和AI Bush，Curr.Med.Chem.-Immun.，Endoc.& Metab.Agents，2003，3， 309-315，US2006074104；N-噻唑酰胺(thiazolyl amides)、FR2865206；膦酰 羧酸盐(phosphonocarboxylate)US2006135479；胺化合物US2004077867； 苯并硫卓(benzothiepine)衍生物US2002128308；琥珀酸酯US2006281692； 苯甲酸酯和苯甲酰胺化合物US2006167108；双环和三环吡啶衍生物 WO9825930；吡唑嘧啶WO03080609。

一种可能的药物氯碘羟喹已经显示出能够逆转斑块的形成。氯碘羟喹可 在体外螯合锌和铜。在AD患者脑部的β-淀粉样斑块中铜和锌的浓度特别高。

FDA已核准氯碘羟喹作为抗生素和抗真菌剂，但由于包括损失维生素 B-12的不良副作用其在30年前被退出市场。实施了组合使用氯碘羟喹和维 生素B-12的临床试验以确定该药物是否可用于治疗阿尔茨海默病且没有之 前所观察到的不良副作用。其它的副作用包括长期用药的眼睛损害和神经损 害和丧失敏感性。氯碘羟喹的一期临床试验(在这些试验中称为PTB1)达 到最后阶段，发现PTB1操作过程包含了不能被排除至可接受水平的诱导突 变的杂质。因而，中止了PTB1试验。开展了对化合物的后续研究称之为 PTB2，目前已完成了第一阶段的试验，尽管结果还是未知的。

因而，仍需要一种在疾病(如AD)中减少淀粉样斑块且没有上述药物 试验中观察到的不良副作用的方法。此外，仍明显需要不仅改善涉及认知缺 陷的现有疗法而且减少副作用的改良疗法。

发明内容

因此，本发明提供了新型的和已知的通式I的化合物，如PCT公开号 WO2004/101579中描述的荧光膦酸酯，和这种新型的和已知的通式I化合物 的制备及其在淀粉样变性相关疾病的药物治疗中的应用，以及含有这种化合 物的组合物。

本发明基于显示了取代膦酸酯促进淀粉样聚集物、表达淀粉样的细胞系 统中的淀粉样负荷和淀粉样斑块的降解以及减少脑中实质锌的证据，因此这 些化合物可提供对淀粉样变性相关和锌相关疾病状况的治疗。

在本发明的第一方面，提供了用于医药的通式I化合物。这种化合物已 体现出可用于淀粉样沉积物的降解。

本发明所用化合物的具体实例在下面的表1中列出。还提供了新型化合 物4、5a、6、7a、8、8a、14和10。