[发明专利]作为皮层儿茶酚胺能神经传递调节剂的新型二取代的苯基吡咯烷

说明书

技术领域

本发明涉及新型二取代的苯基吡咯烷和这些化合物的用途，以及更具体地涉及3-(二取代的芳基)-吡咯烷用于治疗中枢神经系统障碍的用途，所述这些化合物增加哺乳动物大脑的大脑皮层区中儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素的细胞外水平。

背景技术

大脑皮层包括几个主要的区域，所述区域参与诸如思考、感觉、记忆和制定计划之类的高级功能(Principles of Neural science，2nd Edition，Elsevier Science Publishing co.，Inc.1985，671-687页)。生物胺(biogenic amines)，即多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺，对哺乳动物皮层功能是重要的。升高的多巴胺和去甲肾上腺素途径神经支配皮层。中枢神经系统的5-羟色胺能神经元几乎映射大脑的所有区域，包括大脑皮层(Fundamental Neuroscience，Academic press 1999，207-212页)。这些途径活性中的原发性或继发性功能紊乱导致在这些脑区域中对多巴胺和去甲肾上腺素以及5-羟色胺受体活性的异常调节，随后导致呈现精神病和神经学症状。

皮层的生物胺调节皮层功能的几个方面，所述皮层功能控制感情、焦虑、积极性、认知、注意力、唤醒和失眠(Neuropsychopharmacology，5^th generation of Progress，Lippincott，Williams和Wilkins 2002，第34章)。因此，儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素对额叶皮层区产生强烈影响，额叶皮层区的完整性对所谓的执行认知功能是关键的，所述认知功能例如涉及注意力、计划行动和控制冲动(the role of thecatecholamines in these respects is reviewed in Arnsten and Li，2005，Biol Psychiatry；57；1377-1384)。去甲肾上腺素在调节焦虑和害怕的回路中起重要作用，因此认为去甲肾上腺素在焦虑障碍(诸如，惊恐障碍、泛化性焦虑障碍症(GAD)和特异恐怖症)中被异常调节(Sullivan等人1999，Biol Psychiatry；46：1205-121)。关于情绪和情感功能，促进特别是去甲肾上腺素和5-羟色胺神经传递的化合物在治疗抑郁症和焦虑中的有效性强烈地促成这个被广泛接受的概念，即这些神经递质均参与情感功能的调节(Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，Tenth Edition，McGraw-Hill，2001)。

通常，特异性影响生物胺，更准确地一元胺(去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺)传递的化合物，被成功地用于减轻患者中情感、认知或注意症状，所述患者患有例如抑郁症、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。

此外，已知皮层中的一元胺系统与精神分裂症的核心症状直接或间接相关。基于生物化学和遗传学发现以及表示精神分裂症中特定皮层区功能紊乱的神经心理学观察的综合，提出该障碍皮由于各种病理病因会聚于层功能，导致皮层微回路异常调节而出现，其在临床上表现为精神分裂症的症状(Harrison和Weinberger，2005，MolecularPsychiatry；10：40-68)。该皮层微回路受数个神经递质调节，包括谷胺酸酯、GABA和多巴胺。

之前已经报导了属于取代的3-苯基-吡咯烷类的化合物。在这些化合物中，一些在CNS中没有活性，一些展现5-羟色胺能或混合的5-羟色胺能/多巴胺能药理学特征，而一些是对多巴胺受体具有高亲合力的完全或部分多巴胺受体激动剂或拮抗剂。

在WO 00/05225(Preparation of biphenyl derivatives asserotonin antagonists)中已经公开了上述化合物作为合成中间体，以及Haglid等人公开了上述化合物作为烟碱类似物(Acta ChemicaScandinavica，1963，17(6)，1743-50)。