[发明专利]由微粒制成的缓释药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及由用于活性物质的缓释的微粒制成的药物组合物。

更准确地讲，它涉及包含乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的组合物，而该共 聚物中掺入有作为活性物质的水不溶性肽盐。

背景技术

以上所述的组合物在瑞士专利CH 679207A5中公开。

定义

在本文中，术语“微粒(microparticle)”必须理解为中位直径小于250微 米的任何形状的固体物体，例如微球体(microsphere)或微颗粒 (microgranule)。

表达式D(v，0.5)也称“中位直径”，是指50％微粒具有小于指定数值的 直径。

因此，如果D(v，0.5)＝55微米，则50％的微粒具有小于55微米的直径。

同样，D(v，0.1)意味着10％的微粒具有小于指定数值的直径，D(v，0.9) 意味着90％的微粒具有小于指定数值的直径。

所有上述数值都是通过激光衍射测量。

术语“微颗粒”指对细长的产品如挤出物进行碾磨操作所得的物体。

术语PLGA XX/YY指聚丙交酯乙交酯共聚物(poly(D，L lactide-co-glycolide))，其中XX代表丙交酯含量，YY代表乙交酯含量。丙交 酯/乙交酯比以摩尔百分数表示。

术语“月”指28天。

发明内容

本发明的目标是针对现有技术提出几个改进。

这些改进之一是在至少一段覆盖组合物注射后第6个月的时间里提供活性 物质的持续和有效缓释。

本着这个目的，本发明涉及由微粒制成的药物组合物，所述微粒用于至少 在一段覆盖所述组合物注射后第6个月的时间里缓释活性物质，所述组合物包 含一组由掺入有水不溶性肽盐形式的活性物质的PLGA类型的共聚物制成的微 粒；而且所述共聚物包含至少75％的乳酸和0.1-0.9dl/g之间的特性粘度，该 粘度是在0.5g/dL的聚合物浓度下在氯仿中25℃下测量；而且所述微粒具 有如下所定义的粒度分布：

D(v，0.1)在10-30微米之间，

D(v，0.5)在30-70微米之间，

D(v，0.9)在50-110微米之间。

在第一实施方案中，组合物由单一一组微粒组成。在这种情况中，PLGA的 丙交酯含量为至少85％，特性粘度在0.1-0.4dl/g之间。

用这个第一实施方案的组合物可获得至少6个月时间的缓释。

所述微粒可以是微球体或微颗粒。

在第二实施方案，组合物包含一组这样的微粒，其中PLGA的丙交酯含量为 至少85％，特性粘度优选在0.5-0.9dl/g之间，更优选在0.63-0.67dl/g之 间。

所述微粒可以是微球体或微颗粒。

第二实施方案中定义的那组微粒，可有利地用于在至少一段从组合物注射 后第4个月开始直到第6个月的时间里，包括第6个月在内，提供缓慢和显著 的释放。

在第三实施方案，药物组合物而且包含另一组这样的微粒，其由丙交酯含 量在70％-80％之间、掺入有所述活性物质的PLGA类型的共聚物制成。

两组微粒可以以接近50∶50的剂量比(以肽含量表示)存在。

每组的特性粘度在0.5-0.9dl/g之间。

优选地，另一组的特性粘度在0.60-0.70dl/g之间，特别是0.65dl/g， 而第一组的特性粘度与第二实施方案中定义的相同。

所述另一组微粒可以是微颗粒或微球体。

有利的是，两组微粒都是微颗粒。

一组微粒有利的是在无溶剂工艺中将所述PLGA与所述水不溶性肽盐混合来 获得。

当两组微粒都存在时，一组可用来提供水不溶性肽盐在组合物注射后至少 前三个月里的缓慢和显著释放，而另一组用于从第4个月开始的释放。

在一个优选的实施方案中，活性物质是可有效用于治疗前列腺癌的LHRH激 动剂曲普瑞林(以其水不溶性盐例如双羟萘酸盐使用)。

LHRH激动剂曲普瑞林在注射后数小时内以重要的立即数量(important immediate amount)释放，然后在至少168天即6个月的长时间里显示恒定和显 著的释放。

附图说明