[发明专利]褪黑激素片剂及制备和使用的方法

说明书

发明背景

诸如吲哚类激素、褪黑激素的激素广泛分布于植物和动物源中。褪黑 激素可以在人乳、香蕉、甜菜、黄瓜和西红柿中找到。化学上，褪黑激素 是N-乙酰-5-甲氧基色胺，一种5-羟色胺的衍生物，5-羟色胺又衍生自色 氨酸。褪黑激素是一种普遍存在的天然神经递质样化合物，其主要由松果 体产生并且涉及躯体功能的生物和生理调节的多个方面。参见，例如 Malhotra，S.，等人，Medscape General Medicine 2004；6(2)，46；和 www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/natural/patient-melatonin.html的 一般描述。

充分确定了内源性褪黑激素在昼夜节律紊乱和睡眠障碍中的作用。一 些研究已表明褪黑激素还对乳腺癌、纤维囊性乳房病及结肠癌有效。已显 示出褪黑激素改善免疫、应激反应及衰老过程的某些方面；一些研究表明 了其改善了阿耳茨海默氏病患者的睡眠紊乱及“日落综合征 (sundowning)”。褪黑激素的抗氧化作用可能在其中氧化应激与病理生理 过程有关的病症中具有潜在用途。褪黑激素的多重作用和多种生物效应提 示在一系列的临床用途和增强健康的用途中的潜力，尤其是在考虑当一个 人衰老时这个关键的激素的产生开始平稳地降低时。确实，对于八九十岁 的人，产生的量非常微少。

通过褪黑激素的释放，松果体维持生物钟控制躯体功能的自然节律。 褪黑激素的这种明显的时钟设置的性质已产生这样的提示，褪黑激素是一 种“生物时相(chronobiotic)”物质，其改变生物节律并可能使生物节律 正常化并且调整其它关键过程和生物分子(激素、神经递质等)的定时， 所述关键过程和生物分子反过来发挥众多外周作用(peripheral action)。褪 黑激素的催眠作用具有超越常规的安眠药的优势，因为褪黑激素本身并不 是安眠药。褪黑激素只诱导一种自然的睡眠状态，而且没有常规安眠药和 处方助眠剂(prescription sleeping aid)的不良副作用。

褪黑激素先前已被用于药学上，并且已经制备用于口服施用(参见， 例如，WO 1995/003043)。这些制剂包括用环糊精配制的褪黑激素 (WO1999/047175)和配制成微乳剂的褪黑激素(美国专利号5362745)。 然而，如同大多数口服制剂一样，施用后褪黑激素血浆浓度到达其峰值可 能需要超过30分钟。Goldberg，MJ，Bergstrom，RFR，Smith，BP，Simcox，EA， Thomasson，HR，Shipley，LA：Sleep Research 1997：26：101.其部分由于褪黑 激素在血流中可用之前需要进行胃肠吸收。此外，褪黑激素的口服生物利 用度差而且无规律。已显示褪黑激素的绝对口服生物利用度为约15％，并 且血浆浓度峰值变化范围可超过20倍。DeMuro RL，Nafziger AN，Blask DE， Menhinick AM，Bertino JS：Journal of Clinical Pharmacology 2000：40；781； Di WL，Kadva A，Johnston A，Silman R：New England Journal of Medcine 1997：336；第14卷，1028。因此，在目前可用的制剂中的褪黑激素的口服 施用不提供快速起效，而且其差的和无规律的GI吸收使其成为不合适的 施用途径。

含有褪黑激素的若干舌下、颊面、口服溶解的片剂和薄膜也可以商业 获得。例如，在WO 1996/030013和美国专利号5688520中描述了透黏膜 制剂。但是，在这些制剂中，褪黑激素以其不溶解的状态或固态复合。对 于任何吸收至血流中的药物，其必须是被溶解的，即被溶解在溶液中。由 于褪黑激素水溶性差，来自当前可用的制剂的大量剂量是以在唾液中不溶 解的状态下被吞咽，导致在GI道中差的和无规律的吸收。因此，预期诸 如褪黑激素的具有低到差的水溶性的激素类药物很难适合颊面或舌下施 用。

已考虑了褪黑激素的其它施用途径，包括鼻和口腔喷雾。参见美国专 利号6007834。然而，因为固有的依从性问题，喷雾不是很令人期望的， 所述依从性问题例如促动器的不恰当操作、药物溶解之前剂量的吞咽和在 患者患有鼻窦充血或感冒时使用上的限制。这还导致褪黑激素无规律且差 的生物利用度。因此，喷雾不是常规的褪黑激素施用的最佳途径。