[发明专利]贝他斯汀的制备方法及其中所用的中间体

权利要求书

1.制备式(I)的贝他斯汀的方法，其包括以下步骤：

1)在有机溶剂中，在碱存在下，使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与4-卤代丁酸l-薄荷酯反应，生成式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯，其中所述卤代为氯代、溴代或碘代；

2)使式(II)的化合物在有机溶剂中与N-苄氧羰基L-天冬氨酸反应，以诱导式(III)的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸的选择性沉淀；

3)过滤步骤2)中形成的沉淀物，以分离式(III)的化合物；

4)用碱处理式(III)的化合物以释放式(IV)的贝他斯汀l-薄荷酯；和

5)在碱存在下水解式(IV)的化合物

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中使用的溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺。

3.如权利要求1所述的方法，其中基于(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶，步骤1)中4-卤代丁酸l-薄荷酯的用量为1-1.5当量。

4.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠。

5.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)中使用的有机溶剂选自乙腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和乙醚。

6.如权利要求1所述的方法，其中基于(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯，步骤2)中N-苄氧羰基L-天冬氨酸的用量为0.5-2.0当量。

7.如权利要求1所述的方法，其中步骤4)中使用的碱是碳酸氢钠或碳酸氢钾。

8.如权利要求1所述的方法，其中步骤4)在7.5-9.0的pH值下于有机溶剂和水的混合物中进行。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿和乙醚。

10.如权利要求1所述的方法，其中步骤5)中使用的碱是氢氧化钠或氢氧化钾。

11.如权利要求1所述的方法，其中步骤5)是在水和选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃的有机溶剂的混合物中进行。

12.如权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：用碱处理步骤3)中产生的滤液，由此回收富含(R)-异构体的贝他斯汀l-薄荷酯，以及用酸处理所回收的物质以获得式(II)的外消旋(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯。

13.在权利要求1所述的方法中用作中间体的式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯

14.在权利要求1所述的方法中用作中间体的式(III)的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸

15.在权利要求1所述的方法中用作中间体的式(IV)的贝他斯汀l-薄荷酯