[发明专利]贝他斯汀的制备方法及其中所用的中间体

说明书

技术领域

本发明涉及贝他斯汀的立体特异性制备方法及其中所用的中间体。

背景技术

式(I)中的具有光学活性的贝他斯汀，(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶基}丁酸，是一种选择性抗组胺剂，正如在JP 1998-237070中所披露的。

JP1998-237070和JP2000-198784披露了如反应式1中所示的贝他斯汀的制备方法，它包括通过使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物a)和具有光学活性的(2R，3R)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基-5-氯苯硫基)丙酸(化合物b)反应而进行光学拆分，经由化合物c获得左旋异构体(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物d)；并由此制备贝他斯汀。

反应式1

然而，由于需要制备化合物b，上述方法是复杂的和不经济的。

JP 2000-198784记载了光学拆分外消旋(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(反应式1中的化合物a)的方法，其中使用了N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、N-苄氧羰基-L-缬氨酸、N-苄氧羰基-L-苏氨酸或N-苄氧羰基-L-丝氨酸等，但由此得到的产品的产量和光学纯度不令人满意。

与此同时，JP 1998-237069描述了通过沉淀光学拆分的(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物c)后残留在滤液中的(R)-(+)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的外消旋过程来回收(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(化合物a)的方法。不过，这种外消旋过程在碱存在下丁醇中需要高温条件，这样并不是有效的。

本发明人一直努力开发一种改进的立体特异性地制备贝他斯汀的方法，并发现通过其中利用新型中间体如(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯、(S)-贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸和贝他斯汀l-薄荷酯的方法能够以高收率制备高光学纯度的贝他斯汀。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供以高度立体特异性的方式制备高光学纯度的贝他斯汀的有效方法。

本发明的另一个目的就是提供用于上述方法的新型的中间体。

具体实施方式

依照本发明，提供了制备式(I)的贝他斯汀的方法，其包括如下步骤：

1)在有机溶剂中，在碱存在下，使(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与4-卤代(氯代、溴代或碘代)丁酸l-薄荷酯反应生成式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯；

2)使式(II)的化合物在有机溶剂中与N-苄氧羰基L-天冬氨酸反应，以诱导选择性地沉淀式(III)的贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸；

3)过滤步骤2)中形成的沉淀物，以分离式(III)的化合物；

4)用碱处理式(III)的化合物以释放式(IV)的贝他斯汀l-薄荷酯；和

5)在碱存在下水解式(IV)的化合物。

下面详细说明本发明方法的每个步骤。

步骤1)外消旋(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯的制备

在反应步骤1)中，使根据第4,929,618号美国专利所记载的方法或其他类似方法制备的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶(见反应式1中的化合物a)在碱存在下在有机溶剂中与4-卤代丁酸l-薄荷酯(卤代是氯代、溴代或碘代)，以生成式(II)的(RS)-贝他斯汀l-薄荷酯。

步骤1)中使用的有机溶剂可以是丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。4-卤代丁酸l-薄荷酯的使用量可以是基于(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的1-1.5当量。所述碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，并以基于4-卤代丁酸l-薄荷酯的1-3当量的量使用。在0℃至溶剂回流温度的温度下进行反应。

步骤2)贝他斯汀l-薄荷酯·N-苄氧羰基L-天冬氨酸的制备(光学拆分)