[发明专利]用于给生物假体组织预加应力和加帽的方法

说明书

技术领域

本专利申请要求在2007年6月11日提交的、名称为“用 于生物假体组织预加应力和加帽的方法(Methods for Prestressing and Capping Bioprosthetic Tissue)”并且被转让给本文的受让人的美国临时 申请号60/943,118的优先权，其因此通过引用明确并入本文。

发明背景

当出现天然的心瓣膜变窄时——通常被称为狭窄，或当天 然的瓣膜渗漏或回流时——例如当小叶钙化时，表明可以进行心瓣膜 置换。在一个治疗方案中，天然的瓣膜可以被切除并用生物或机械瓣 膜替换。

组织型或“生物假体”瓣膜具有由基底结构支持的柔韧小 叶，小叶通过彼此对着合紧以确保单向的血流，伸出进入流动流中并 起到很像天然心瓣膜的那些小叶的作用。在组织型瓣膜中，整个的异 种移植瓣膜(例如，猪)或多个异种移植小叶(例如，牛心包)典型地提供 流体闭合表面(fluid occluding surfaces)。也提出合成的小叶。两个或多 个柔韧小叶安装在外周支持结构里面，例如，如在可以从加利福尼亚 州Irvine的Edwards Lifesciences获得的CARPENTIER-EDWARDS猪 心瓣膜和PERIMOUNT心包心瓣膜中所看见的。

可植入的生物组织可以由人体组织形成，所述人体组织通 过冷冻(即，低温保存)同种移植组织进行保存；或者由动物组织形成， 所述动物组织通过化学固定(即，鞣制)异种移植组织进行保存。用作生 物假体的生物组织类型包括心脏瓣膜、血管、皮肤、硬脑膜、心包、 小肠粘膜下层(“SIS组织”)、韧带和腱。这些生物组织典型地包含充当 所述组织的支持构架的结缔组织蛋白(即，胶原和弹性蛋白)。每种生物 组织的柔韧性或刚性很大程度上由该组织中存在的胶原和弹性蛋白的 相对量和/或其结缔组织构架的物理结构和构造来决定。胶原是大多数 组织中存在的最丰富的结缔组织蛋白。每个胶原分子由以卷曲螺旋构 造缠绕在一起的三(3)个多肽链形成。

用于化学固定生物组织的技术典型地包括将该生物组织暴 露于一种或多种化学固定剂(即，鞣剂)，所述化学固定剂在给定的胶原 分子内的多肽链之间形成交联(即，分子内交联)，或者在相邻胶原分子 之间形成交联(即，分子间交联)。已经用于交联胶原生物组织的化学固 定剂的例子包括：甲醛、戊二醛、二醛淀粉、1，6-己二异氰酸酯和某些 聚环氧化合物。

与许多生物假体材料植入相关的一个问题是这些材料中的 结缔组织蛋白(即，胶原和弹性蛋白)在植入到体内后可以变成钙化的。 这种钙化可导致该生物假体发生不期望的硬化或降解。

在可用的各种化学固定剂中，戊二醛(也简单地称为“戊二 醛(glut)”)自从在1968年由Dr.Alain Carpentier发现它具有抗免疫和抗 降解效果以来已经得到了最广泛的应用。参见Carpentier，A.，J.Thorac. Cardiovascular Surgery，58：467-69(1969)。另外，戊二醛是最有效的灭 菌剂之一。戊二醛因此被用作许多商业可得的生物假体产品的固定剂 和杀菌剂，例如在可从加利福尼亚州Irvine的Edwards Lifesciences获 得的生物假体心瓣膜中。

已经提出减轻戊二醛固定的生物假体的体内钙化或用其它 方法改进戊二醛固定方法的各种技术。包括其中的是在美国专利 4,729,139(Nashef)；美国专利4,885,005(Nashef等)；美国专利4,648,881 (Carpentier等)；美国专利5,002,566(Carpentier)；EP103947(Pollock等) 和美国专利5,215,541(Nashef等)中所描述的方法。美国专利5,862,806 (Cheung)中提出的方法包括在应用化学还原剂例如氰基硼氢化钠或硼 氢化钠之前，对戊二醛处理的组织进行脱水。在美国专利6,471,723中 发现的钙化减轻技术包括加入各种胺官能，努力使戊二醛固定组织中 的醛基团解毒。这些化学品不是永久地连接到组织并且随着时间将扩 散出组织。在Connolly，J.，J.Heart Valve Disease，13：487-493(2004)中显 示结合乙醇处理应用还原剂有利于减轻钙化。该出版物指出使用还原 剂没有不利地影响该组织的形态学或组织收缩温度。