[发明专利]TEM8肽和包含TEM8肽的疫苗

说明书

对相关申请的对照援引

本专利申请主张2007年4月11日递交的美国临时专利申请No. 60/911,194的权益，本申请通过援引并入其全部内容用于所有目的。

发明领域

本发明涉及生物科学领域，更具体地说是癌症治疗领域。特别地，本 发明涉及用作癌症疫苗非常有效的TEM8肽和用于治疗和预防肿瘤的药物。

背景技术

人们已经证明CD8阳性细胞毒T淋巴细胞(CTL)可识别主要组织相容 性复合体(MHC)I类分子上肿瘤相关抗原(TAA)来源的表位肽，然后杀死肿 瘤细胞。自从黑素瘤抗原(MAGE)家族作为第一例TAA被发现以来，人们 已经通过免疫学方法发现了许多其它的TAA(Boon T，Int J Cancer 1993 May 8，54(2)：177-80；Boon T&van der Bruggen P，J Exp Med 1996Mar 1，183(3)： 725-9)，而且当前一些TAA正处于作为免疫治疗靶点的临床开发过程中。

可诱导强烈并且特异的抗肿瘤免疫应答的新TAA的鉴定，为进一步开 发肽疫苗接种策略在各种类型癌症中的临床应用提供了保证(Harris CC，J Natl Cancer Inst 1996，88：1442-5；Butterfield LH et al.，Cancer Res 1999，59： 3134-42；Vissers JLM et al.，Cancer Res 1999，59：5554-9；Van der Burg SH et al.，J Immunol 1996，156：3308-14；Tanaka F et al.，Cancer Res 1997，57：4465-8； Fujie T et al.，Int J Cancer 1999，80：169-72；Kikuchi M et al.，Int J Cancer 1999， 81：459-66；Oiso M et al.，Int J Cancer 1999，81：387-94)。迄今为止，已经报道 了数种使用这些肿瘤相关抗原衍生肽的临床测定法。不幸的是，目前在这 些癌症疫苗试验中仅观察到较低的客观应答率(Belli F et al.，J Clin Oncol 2002Oct 15，20(20)：4169-80；Coulie PG et al.，Immunol Rev 2002Oct，188： 33-42；Rosenberg SA et al.，Nat Med 2004 Sep，10(9)：909-15)。

造成这种效力相对较低的一个可能的原因是肿瘤细胞上的人类白细胞 抗原(HLA)I类分子的表达缺失或下调。这种缺失或下调在实体肿瘤中经常 出现，并且严重阻碍T细胞介导的抗肿瘤应答(Cormier JN et al.，Int J Cancer 1998 Feb 9，75(4)：517-24；Hicklin DJ et al.，Mol Med Today 1999Apr，5(4)： 178-86；Paschen A et al.，Int J Cancer 2003 Mar 1，103(6)：759-67)。即使靶定肿 瘤相关抗原的癌症疫苗诱导出强力的细胞毒T淋巴细胞(CTL)，当这些CTL 不表达足够量的HLA I类分子时，它们也不能识别靶细胞。

肿瘤血管发生是肿瘤进程中涉及的关键因素。已经证明，由于内皮细 胞上的I类HLA分子不被下调，根据基于内皮细胞的方法，靶定血管内皮 生长因子受体(VEGFR)1和2，可以开发出针对肿瘤血管发生的有效疫苗 (Wada S et al.，Cancer Res 2005 Jun 1，65(11)：4939-46；Ishizaki H et al.，Clin Cancer Res 2006 Oct 1，12(19)：5841-9)。而且，由于这些治疗靶点是不依赖 肿瘤的，所以耗竭肿瘤微环境中的血管内皮细胞对各种恶性疾病可能有效 果。进一步，血流中的淋巴细胞容易接触到肿瘤内皮细胞，并且CTL无需 渗透任何其他组织类型即能够直接杀伤内皮细胞。此外，甚至肿瘤血管网 络内少量内皮细胞的减退也可以导致脉管完整性的破坏，从而导致大量肿 瘤细胞被抑制(Folkman J，Nat Med 1995 Jan，1(1)：27-31)。因此，肿瘤内皮细 胞是癌症免疫治疗的良好靶点。为了以特异而有效的CTL应答抑制肿瘤血 管发生，需要在与血管发生相关的分子中选择合适的靶点。