[发明专利]调释固体或半固体剂型

说明书

本发明涉及调释药物制剂，该制剂适用于用来施用至少两种活性成分 的固体或半固体剂型。更具体地讲，该剂型释放活性成分的速率能使其中 包含的所有活性成分在相似的时间周期内提供药学上合适的血浆浓度。

背景技术

用于治疗疼痛、炎症和发烧的治疗剂包括镇痛剂、抗炎剂和解热剂。 非甾族抗炎药物(NSAID)是这类治疗剂中的一种。它们包括丙酸衍生物、 乙酸衍生物、灭酸衍生物、柳联苯基羧酸(biphenylcarbodylic acid)衍 生物、昔康类和环氧化酶-2(C0X-2)选择性NSAID。

丙酸衍生物包括(例如)布洛芬、萘普生和酮洛芬。布洛芬尤其得到 广泛使用，其为众所周知的具有止疼和退热性质的NSAID。其已作为非处 方药物以多种形式市售多年。布洛芬在化学上称为2-(4-异丁基苯基)-丙 酸。

速释型NSAID通常约每4至6小时给药一次。一般来说，NSAID的日 剂量范围为约50至约2000毫克，优选约100至1600，最优选约200至约 1200毫克。

许多其它活性成分因为其相对较短的持续时间而更频繁地给药。例 如，减充血剂盐酸去氧肾上腺素的治疗有效血浆浓度为约2.5小时±.7小 时，因而其通常每2至4小时给药一次。

为了施用含有NSAID和药学上合适的血浆浓度持续时间较短的另一种 活性成分的单一产品，必须调节后者的释放。众所周知，可降低药物或其 它活性成分从剂型释放进患者胃肠(“g.i.”)液中的速率，特别是为了延 长药物在体内的作用。

口服递送的药物到达其在体内的作用位点的速率取决于多种因素，包 括药物通过胃肠粘膜吸收进血液中的速率和程度。然而，在药物可被吸收 进血液中之前，其必须首先溶解于胃肠液中。对于许多药物，吸收穿过胃 肠膜较于它们溶解于胃肠液来说相对较快，这从而使得药物的溶解成为药 物吸收的限速步骤。因而，配方设计师可通过改变药物溶解速率而有效控 制药物吸收进血液中的速率。

因为药物治疗效果的起效和持续时间与其各自的吸收、分布、代谢和 清除一样变化很大，已知可以不同方式调节不同药物的释放，或使第一药 物立刻从剂型释放，而第二药物以“改变的”方式释放，如以延迟的方式 或受控的方式释放。

剂型可凭借其以改变的速率递送药物(如缓释、长效、延释或阻释) 的公知机制包括扩散、溶蚀和渗透。设计联用上述机制的剂型来实现对于 特定活性成分尤其理想的调释特性往往是可行的。

不利的是，许多调释应用采用具有最终大尺寸和重量的固体剂量单 位。这种剂量单位的给药存在问题，尤其是对那些吞咽困难的患者，例如 小孩和老年人。因而，还希望提供可咀嚼的或口服崩解的固体形式或液体 形式的这种调释药物。

多年来口服液体剂型常常用于递送具有速释特性的药物。参见(例 如)美国专利No.5,374,659；No.4,788,220；No.4,975,465；和No. 5,183,829。然而，将调释药物掺入液体剂型存在很大的制剂困难。具体 来说，通常采用包衣颗粒或化学键合的颗粒来负载药物的调释部分。例 如，美国专利No.5,980,882公开了药物-树脂复合物与螯合剂一起使 用，用于延迟药物释放速率。美国专利No.4,847,077公开了在药物-树 脂复合物颗粒上使用水可渗透的扩散屏障包衣以便提供药物延长连续释 放。

这类颗粒的性质，以及它们之间的基质或助悬介质的性质，必须相容 以便颗粒可维持在均匀分散的状态。一个特别的挑战是防止药物在被患者 摄入前在剂型的储存周期内从颗粒过早释放进基质或助悬介质中。此外， 剂型在其整个存储寿命期间保持所需的溶解特性以及保持所需的剂量均一 性是配制口服调释产品中另一个待解决的挑战。例如，药物颗粒的调释包 衣可受到若干方式(包括压制的物理作用)或通过与另外成分(即活性成 分或赋形剂)的化学不相容性的损害。不利的是，在配制含有(例如)布 洛芬和调节释放的第二活性成分(例如去氧肾上腺素)的产品时，由于布 洛芬和本领域已知的调释包衣试剂之间的相互作用，常常会遇到这些问 题。剂型中两种物质的化学不相容性可在诸如高湿度环境中进一步加剧。 在加速稳定性实验中模拟了这类条件，该实验是药物产品的管理机构例如 食品和药物管理局(FDA)所要求的。