[发明专利]标记方法

说明书

本发明涉及[¹⁸F]-氟化的方法和试剂，特别是生物载体如肽的氟化。得到的¹⁸F-标记的载体可作为放射性药物使用，特别是用在正电子发射断层摄影术(PET)中。

放射性标记生物载体在诊断成像的应用在核医学领域中日益受到重视。能与特定细胞类型选择性相互作用的生物活性分子可用于向靶组织递送放射性。例如，在诊断成像，临床研究，和放疗方面，放射性标记的生物载体用于向肿瘤，梗死(infarct)，和感染组织递送放射性核素方面具有重要的潜在作用。半衰期为110分钟的¹⁸F是在多种受体成像研究中选用的正电子发射放射性核素。因此，由于其在PET中的应用，¹⁸F-标记生物载体在定量检测和表征多种疾病中具有广阔的临床应用前景。

某些¹⁸F-标记生物载体的一种困难是现有的¹⁸F-标记试剂的制备是很耗时的。例如，用¹⁸F对肽和蛋白质的有效标记主要是通过使用合适的辅基来完成。文献中提供了多种这样的辅基，包括N-琥珀酰亚胺基-4-[¹⁸F]氟苯甲酸酯，m-马来酰亚胺-N-(p-[¹⁸F]氟苄基)-苯甲酰胺，N-(p-[¹⁸F]氟苯基)马来酰亚胺，和4-[¹⁸F]氟苯甲酰甲基溴化物。许多使用辅基的标记方法产生了多种放射标记产物。例如包括3个赖氨酸残基的肽有3个氨基全部与标记的辅基等同地反应。这种方法，常被称为“两步”法也是很耗时的，因为不得不先制备放射标记辅基然后在第二步与生物载体偶合。因此，仍然存在对能够快速进行¹⁸F-标记的方法的需求，所述方法高化学选择性地将¹⁸F引入到生物载体中，特别是引入到肽和蛋白质中，以在温和条件下以高放射化学产率和高纯度产生¹⁸F-标记产品。另外，还有对这类方法的需求，其能够实现在临床条件下放射性药物自动便捷的制备。

相应地，本发明提供了一种放射性氟化方法，其包括式(II)化合物：

或其盐与[¹⁸F]-氟化物源反应，

得到式(I)化合物：

或其盐，随后是下列任选步骤：

(i)式(I)化合物的纯化：和/或

(ii)式I化合物的配制。

本发明提供更加具有化学选择性的放射性标记方法，其中，在式(II)前体的合成过程中，预先选择引入标记的精确位点。因此，该方法具有化学选择性和其应用对于宽范围的生物载体被认为是通用的。

本文所使用的术语“载体”意指适合放射标记以形成放射性药物的生物分子，例如肽，蛋白质，激素，多糖，寡核苷酸，抗体片断，细胞，细菌，病毒，或者类药小分子。

在式(I)和式(II)和本发明的其他方面中，除非特别规定，否则特别合适的载体选自肽，蛋白质，和类药小分子，在本发明的一个方面中是不需要通过穿越血脑屏障来发挥生物功能的载体。

本发明作为载体使用的合适的肽包括生长激素抑制素类似物，例如奥曲肽(octreotide)，哇皮素(bombesin)，血管活性肠肽，趋化性肽类似物，α-促黑激素，神经紧张素(neurotensin)，Arg-Gly-Asp肽，人胰岛素原连接肽，胰岛素，内皮素，血管紧张素，舒缓激肽(bradykinin)，内皮抑素(endostatin)，安吉奥斯塔汀(angiostatin)，谷胱甘肽，降钙素，美甘宁(magainin)I和II，促黄体激素释放激素，胃泌素，胰酶分泌素(cholecystochinin)，P物质，血管加压素(vasopressin)，甲酰-正亮氨酰-亮氨酰-苯丙氨酰-正亮氨酰-络氨酰-赖氨酸，膜联蛋白V类似物，血管活性蛋白-1(VAP-1)肽，和半光天冬酶(caspase)肽物质。本发明中优选的作为载体的肽是Arg-Gly-Asp肽及其类似物，例如在WO 01/77415和WO03/006491中描述的优选的肽包括以下片段：

更优选，式(A)的肽

其中X⁷是-NH₂或者

其中a是1到10的整数，优选a是1。