[发明专利]硫辛酸衍生物

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及硫辛酸衍生物或其盐，其通过改变与瓦博格效应(Warburg effect)有关的癌症细胞代谢和信号转导途径选择性地杀死肿瘤细胞，还涉 及用此类硫辛酸衍生物治疗对象(subject)的方法。

相关背景技术

所有哺乳动物细胞都需要能量来生存和生长。细胞经由通过氧化代谢而 代谢食物分子来获得该能量。绝大多数正常细胞利用单一代谢途径对其食物 进行代谢。该代谢途径的第一步是在称为糖酵解的过程中将葡萄糖分子部分 地降解为丙酮酸(其产生两个ATP单位)。即使在低氧条件下也可以发生 糖酵解。通过称为三羧酸(TCA)循环的过程在线粒体中将丙酮酸进一步降 解，以产生36个ATP单位/葡萄糖分子、水和二氧化碳。TCA循环需要氧。 在氧水平降低时期，正常细胞通过各种机制进行适应并随着氧水平恢复而返 回到正常的代谢。糖酵解和TCA循环之间的关键连接是称为丙酮酸脱氢酶 (以下称为“PDH”)的酶。PDH是较大的多亚基复合物(下文称为“PDC”) 的一部分。PDH(与PDC复合物的其它的酶缀合)产生乙酰辅酶A，其将 糖酵解产生的丙酮酸有效引入TCA循环。

大多数癌症表现出能量代谢的明显扰动。基本变化之一是采用瓦博格效 应，其中糖酵解成为ATP的主要来源。TCA中ATP生成减少导致ATP不 足。换言之，癌症细胞即使在其并不缺氧时也表现为缺氧状态。能量代谢中 的这种变化代表与恶性转化最强劲且得到充分记载的相关性中的一种，并与 导致肿瘤生长和转移的其它变化有关。由于糖酵解很大程度上与TCA循环 脱离而导致可用的ATP水平降低，因此癌症细胞增加了其对葡萄糖的吸收 及其向丙酮酸的转化来尝试弥补能量不足。必须控制过量的丙酮酸以及瓦博 格生物化学的其它代谢副产物。已知这些代谢产物中的许多是有细胞毒的， 例如乙醛。癌症中的PDC与其它相关的酶在控制过量丙酮酸和代谢产物和/ 或使它们脱毒中起主要作用。例如，连接两个乙酰基分子，以形成中性化合 物3-羟基-2-丁酮。3-羟基-2-丁酮的产生是由肿瘤特异性形式的PDC所催化 的。

已建议，硫辛酸作为辅因子利用酶与PDC和相关硫辛酰胺在这些其它 有毒代谢产物脱毒中起作用。文献中对硫辛酸是否是由健康细胞和癌症细胞 产生的或硫辛酸是否是必需营养素存在争议，两者都有可能。已在哺乳动物 细胞中鉴定出了产生硫辛酸所需的基因。对健康细胞或癌症细胞中是否存在 线粒体泵或吸收机制或它们在不同组织中是否有所不同仍未可知。尽管 TCA循环在癌症细胞中仍起作用，但肿瘤细胞的TCA循环是依赖于谷氨酰 胺作为主要能量来源的变体循环。肿瘤特异性PDC的抑制或失活以及使代 谢产物脱毒的有关酶可以促进细胞凋亡或坏死和细胞死亡。

虽然存在表征各种肿瘤类型及其代谢中的高度保守变化的大量工作，这 些变化仍有待成功开发作为癌症化疗的目标。由于癌症仍然是美国人的第二 大杀手，因此急需疾病控制的新方法。已建议，由于其氧化还原电势的性质， 硫辛酸可能有用于治疗涉及线粒体功能的各种疾病，例如糖尿病、阿耳茨海 默氏病和癌症。这些报道教导维持从SH到S-S的氧化还原变换(shift)的 可用性，以获得所需的效果。

美国专利No.6331559和6951887公开一类新型治疗剂，其选择性地靶 向并杀死肿瘤细胞以及某些其它种类的疾病细胞。这些专利进一步公开药物 组合物，其包含根据其发明的有效量的硫辛酸衍生物以及药学上可接受的载 体。本发明人目前已发现超出前述专利范围的其它硫辛酸衍生物。

发明概述

第一方面中，本发明涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：

其中R₁和R₂独立地选自定义为R₃C(O)的酰基、杂芳基、定义为R₄C(＝NH)- 的酰亚胺基(imidoyl)、有机金属芳基和烷基有机金属芳基；其中如上所 定义的R₁和R₂可以是未取代的或取代的；其中R₃选自氢、烯基、炔基、 烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基和有机金属芳基，其中的任何基团可以是取 代的或未取代的；其中R₄选自氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基 和烷基杂芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；以及其中x为 0-16。