[发明专利]包含苯并氮杂的药物固体制剂及其生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物固体制剂及其生产方法。

背景技术

如日本未经审查的专利公布1992-154765所公开的，通式(1)代表的7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂(benzoazepine)或其盐(下文有时称为苯并氮杂化合物)可用作血管加压素拮抗剂。

不过，虽然苯并氮杂化合物具有良好的药理活性，但它的较差的溶解度导致在胃肠道中的吸收性不足，这成为一个问题。

为了解决这个问题，日本未经审查的专利公布1999-21241教导了通过将苯并氮杂化合物与羟丙基纤维素结合而形成非晶形组合物(amorphous composite)以改进苯并氮杂化合物的溶解度的技术。这种技术提高了苯并氮杂化合物的溶解度；然而，当包含苯并氮杂化合物的非晶形组合物被直接压制成片剂时，该片剂在胃肠道中根本不崩解。因此，该药物没有显示药理活性。

因此，非晶形组合物的崩解性质会有差别，尤其是在片剂形式时，而且崩解速度非常不同。这导致不一致的药理活性，不可能获得具有一致的药理活性的药品。

发明内容

本发明的一个目的是提供具有优良的崩解性质和有效成分在胃肠道中良好的溶解性和吸收性的新型药物固体制剂。本发明还提供了该药物固体制剂的生产方法。

为解决上述问题进行了大量研究，本发明的发明人发现，由苯并氮杂化合物和羟丙基纤维素获得的非晶形组合物与特定的低取代羟丙基纤维素混合，产生了具有优良的崩解性质和良好的溶解性的药物固体制剂，导致有效成分在胃肠道中的充分的吸收性。

本发明人还发现，由苯并氮杂化合物和羟丙基纤维素获得的非晶形组合物与羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基淀粉钠或交聚维酮(crospovidone)混合，产生类似的药物固体制剂。

本发明基于这些发现而完成，并提供了如以下面第1-30项所述的药物固体制剂及其生产方法。

第1项：药物固体制剂，包含：

(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂和/或其盐；

(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和

(c)至少一种选自羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交聚维酮和具有30-70μm的平均粒径(average particle diameter)和100-200μm的90％累积粒径(90％cumulative particle diameter)的低取代羟丙基纤维素的成分。

第2项：药物固体制剂，包含：

(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂和/或其盐；

(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和

(c-1)具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素。

(这种药物固体制剂在下文称为“固体制剂A”)

第3项：如第2项所述的药物固体制剂，其中，低取代羟丙基纤维素具有45-65μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径。

第4项：如第2项所述的药物固体制剂，其中，低取代羟丙基纤维素具有45-65μm的平均粒径和150-200μm的90％累积粒径。

第5项：如第2-4项中的任一项所述的药物固体制剂，其中，药物固体制剂是片剂的形式。

第6项：如第2项所述的药物固体制剂，其通过包括以下步骤的方法获得：

步骤1：从7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂和/或其盐和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素生成非晶形组合物；

步骤2：将步骤1获得的非晶形组合物与具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素混合；和

步骤3：加工步骤2获得的混合物成为固体制剂。

第7项：如第6项所述的药物固体制剂，其生产方法在步骤1和步骤2之间进一步包括使用造粒方法加工步骤1获得的非晶形组合物成为颗粒的步骤。

第8项：如第6项所述的药物固体制剂，其生产方法在步骤2和步骤3之间进一步包括使用造粒方法加工步骤2获得的混合物成为颗粒的步骤。

第9项：生产如第2项所述的药物固体制剂的方法，该方法包括：